Um Estudo de Fase 1b/2a para Avaliar a Segurança, Farmacocinética e Resposta Objetiva do STAR-001 (LP-184) em Combinação com Espironolactona em Glioblastoma Supratentorial na Primeira Progressão

Critérios de Inclusão:

1. GBM supratentorial confirmado por histopatologia na primeira recorrência, incluindo GBM IDHwt e astrocitoma de grau 4 IDHm.
2. Fornecimento de tecido arquivado e, em sujeitos re-ressecados, tecido contemporâneo.
3. Não mais do que um tratamento sistémico prévio (temozolomida + radioterapia de campo envolvido +/- agente experimental +/- dispositivo de campos de tratamento tumoral) em GBM IDHwt.
4. Não mais do que uma terapia sistémica prévia após o diagnóstico de astrocitoma de grau 4 IDHm.
5. Doença radiograficamente mensurável que pode ser avaliada de acordo com o RANO 2.0.
6. Os sujeitos têm ≥ 18 e < 70 anos de idade no momento do consentimento informado, com diagnóstico de GBM progressivo ou recorrente por achados de ressonância magnética.
7. Até 5 sujeitos em cada fase de Simon têm uma necessidade clinicamente indicada de intervenção cirúrgica de acordo com o padrão de cuidados institucional.
8. O estado de desempenho deve ser ≥ 70% na escala de Karnofsky dentro de 14 dias antes da inscrição.
9. Sujeitos em regime de corticosteroides sistémicos estável ou em dose decrescente (sem aumento durante 7 dias e dose de dexametasona ou dose equivalente de esteroide < 4 mg/dia) antes da ressonância magnética de rastreio basal são permitidos. Exceção é para sujeitos submetidos a ressecção tumoral planeada, onde a dose de dexametasona pode ser temporariamente aumentada e subsequentemente reduzida conforme indicado clinicamente.

10. O sujeito tem função orgânica adequada, definida como se segue:

    Nota: O hemograma completo deve ser obtido sem transfusão ou receção de fatores estimuladores de colónias nas 2 semanas antes da obtenção da amostra.

    1. contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/μL
    2. plaquetas ≥100.000/μL
    3. hemoglobina ≥ 8 g/dL
    4. clearance de creatinina sérica ≥60 mL/min
    5. bilirrubina total ≤1,5× LSN ou bilirrubina direta ≤1 × LSN (são concedidas exceções para doentes com síndrome de Gilbert)
    6. aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN
    7. razão normalizada internacional ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5 × LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante (TP ou tempo de tromboplastina parcial (TTP) está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes).
    8. TTP ativado ≤1,5 × LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante, se o TP ou TTP estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

11. Uma sujeita do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    a. Não é uma mulher em idade fértil (MIF). OU b. É uma MIF e usa um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de <1% por ano), preferencialmente com baixa dependência do utilizador, desde a Visita de Rastreio até pelo menos 180 dias após a última dose do fármaco do estudo e concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante este período. O Investigador deve avaliar a eficácia do método contracetivo em relação à primeira dose do tratamento do estudo. Orientação adicional é fornecida no Apêndice 5. Orientação sobre Contraceção e Barreiras. Uma MIF deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro, conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 72 horas antes da primeira dose do fármaco do estudo.

    O Investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez inicial não detetada.

12. Um sujeito do sexo masculino com potencial reprodutivo é elegível para participar se concordar com o seguinte, começando com a primeira dose do fármaco do estudo até pelo menos 90 dias (um ciclo de espermatogénese) após a última dose do fármaco do estudo:

    1. abster-se de doar esperma.

       MAIS, ou:

    2. ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e de forma persistente) e concordar em permanecer abstinente.

    OU c. deve concordar em usar um preservativo masculino e também deve ser aconselhado sobre o benefício de uma parceira usar um método contracetivo altamente eficaz, pois um preservativo pode partir ou ter fugas, ao ter relações sexuais com uma MIF que não está atualmente grávida.

13. O Investigador, ou uma pessoa designada pelo Investigador, obterá o consentimento informado por escrito de cada participante do estudo ou do representante legalmente aceitável do participante, quando aplicável, antes de qualquer atividade específica do estudo ser realizada. O Investigador reterá a cópia original do documento de consentimento assinado de cada participante.
14. O sujeito deve fornecer uma amostra de tecido tumoral arquivado no rastreio para análise retrospectiva exploratória de biomarcadores (ver Manual de Laboratório para requisitos do tumor). Sujeitos submetidos a re-ressecção também devem fornecer amostra tumoral contemporânea no rastreio.

15. Os doentes foram informados sobre a natureza do estudo, concordaram em participar no estudo e assinaram o Formulário de Consentimento Informado (FCI) antes de participar em quaisquer atividades relacionadas com o estudo.

    -

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer radioterapia dentro de 12 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo, a menos que a progressão esteja claramente fora do campo de radiação (por exemplo, além da região de alta dose ou linha de isodose de 80%) ou haja confirmação patológica de progressão da doença.
2. O sujeito recebeu mais de 1 terapia sistémica.
3. O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ao STAR-001 (LP-184) ou espironolactona, seus componentes ou seus excipientes.
4. Os sujeitos tinham uma neoplasia maligna adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Exceções incluem carcinoma basocelular tratado ou carcinoma espinocelular cutâneo localizado, cancro da próstata localizado ou outros carcinomas localizados, como carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga.
5. O sujeito é considerado um risco médico elevado devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistémica não maligna ou infeção ativa que requer terapia sistémica. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a, histórico de pneumonite (não infeciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual, arritmia ventricular não controlada, distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão medular instável, síndrome da veia cava superior ou quaisquer distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do estudo (incluindo obtenção de consentimento).

6. O sujeito tem uma condição (como anemia ou trombocitopenia dependente de transfusão), terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo ou interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do tratamento do estudo, incluindo o seguinte:

   a. Sujeitos que receberam fatores estimuladores de colónias (por exemplo, fator estimulador de colónias de granulócitos, fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos ou eritropoietina recombinante) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo não são elegíveis.

7. O sujeito tem um histórico conhecido de VIH (anticorpos tipo 1 ou 2).
8. O sujeito tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antigénio de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico do vírus da hepatite C [qualitativo] é detetado). Sujeitos com hepatite C tratada são permitidos.
9. O sujeito está atualmente a participar e a receber um agente em investigação.
10. O sujeito não recuperou (ou seja, para Grau ≤1 ou para linha de base) de eventos adversos (EAs) induzidos por terapia citotóxica. Nota: Sujeitos com neuropatia de Grau ≤2, alopecia de Grau ≤2 ou fadiga de Grau ≤2 são uma exceção a este critério e qualificam-se para o estudo.
11. O sujeito teve tratamento com terapia anticancerígena sistémica prévia dentro das 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo, ou
12. O sujeito recebeu uma vacina viva dentro de 14 dias do início planeado do fármaco do estudo.
13. O sujeito tem doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, anormalidades significativas de condução cardíaca, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca ou angina instável, insuficiência cardíaca congestiva da Associação de Nova Iorque Grau 2 ou maior, arritmia cardíaca grave que requer medicação e histórico de acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do rastreio.
14. O sujeito tem prolongamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca >480 ms (média de ECGs triplicados) por Fredericia no rastreio, exceto para um bloqueio de ramo documentado ou a menos que seja secundário a um pacemaker. No caso de um bloqueio de ramo documentado ou um pacemaker, é necessária discussão com o monitor médico antes da inscrição.

15. O doente está a tomar medicação que aumenta o potássio sérico (por exemplo, triantereno, propanolol ou medicamentos com interações medicamentosas rotuladas com espironolactona (por exemplo, digoxina).

    -