Фаза 1b/2a исследования по оценке безопасности, фармакокинетики и объективного ответа STAR-001 (LP-184) в комбинации со спиронолактоном при супратенториальной глиобластоме при первом прогрессировании

Критерии включения:

1. Подтвержденная гистопатологически супратенториальная ГБМ при первом рецидиве, включающая как IDHwt ГБМ, так и IDHm астроцитому 4-й степени.
2. Предоставление архивной ткани и, у пациентов, подвергшихся повторной резекции, современной ткани.
3. Не более одного предшествующего системного лечения (темозоломид + лучевая терапия на вовлеченное поле +/- экспериментальный агент +/- устройство для лечения опухоли полями) при IDHwt ГБМ.
4. Не более одной предшествующей системной терапии после постановки диагноза IDHm астроцитомы 4-й степени.
5. Рентгенологически измеримое заболевание, которое можно оценить по критериям RANO 2.0.
6. Пациенты в возрасте ≥ 18 и < 70 лет на момент получения информированного согласия с диагнозом прогрессирующей или рецидивирующей ГБМ по данным МРТ.
7. До 5 пациентов на каждой стадии по Саймону имеют клинически показанную необходимость в хирургическом вмешательстве в соответствии со стандартами медицинской помощи учреждения.
8. Индекс активности должен быть ≥ 70% по шкале Карновского в течение 14 дней до включения.
9. Допускаются пациенты на стабильной или снижающейся дозе системного кортикостероидного режима (без увеличения в течение 7 дней и доза дексаметазона или эквивалентная доза стероида < 4 мг/сут) до скрининговой МРТ на исходном уровне. Исключение составляют пациенты, которым планируется резекция опухоли, где доза дексаметазона может быть временно увеличена и впоследствии снижена по клиническим показаниям.

10. Пациент имеет адекватную функцию органов, определяемую следующим образом:

    Примечание: Общий анализ крови должен быть получен без переливания крови или получения колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до взятия образца.

    1. абсолютное количество нейтрофилов ≥1,000/мкл
    2. тромбоциты ≥100,000/мкл
    3. гемоглобин ≥ 8 г/дл
    4. клиренс креатинина сыворотки ≥60 мл/мин
    5. общий билирубин ≤1,5× ВГН или прямой билирубин ≤1 × ВГН (исключения предоставляются пациентам с синдромом Жильбера)
    6. аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН
    7. международное нормализованное отношение или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию (ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов).
    8. активированное ЧТВ ≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, если ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов.

11. Женщина-пациент имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    a. Не является женщиной детородного потенциала (ЖДП). ИЛИ b. Является ЖДП и использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год), предпочтительно с низкой зависимостью от пользователя, с момента скринингового визита и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, и соглашается не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей репродукции в течение этого периода. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого лечения. Дополнительные указания приведены в Приложении 5. Руководство по контрацепции и барьерным методам. У ЖДП должен быть отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка, в соответствии с местными нормативными требованиями) в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.

    Исследователь несет ответственность за изучение медицинского анамнеза, менструального анамнеза и недавней половой активности для снижения риска включения женщины с ранней необнаруженной беременностью.

12. Мужчина-пациент репродуктивного потенциала имеет право на участие, если он соглашается на следующее, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение как минимум 90 дней (цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого препарата:

    1. воздерживаться от сдачи спермы.

       ПЛЮС, либо:

    2. воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов как предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанным.

    ИЛИ c. должен согласиться использовать мужской презерватив, и ему также следует рекомендовать преимущество использования женщиной-партнером высокоэффективного метода контрацепции, поскольку презерватив может порваться или протечь, при половом акте с ЖДП, которая в настоящее время не беременна.

13. Исследователь или лицо, назначенное исследователем, получит письменное информированное согласие от каждого участника исследования или законного представителя участника, когда это применимо, до выполнения любой специфической для исследования деятельности. Исследователь сохранит оригинальную копию подписанного документа о согласии каждого участника.
14. Пациент должен предоставить архивный образец опухолевой ткани при скрининге для ретроспективного исследовательского анализа биомаркеров (см. Лабораторное руководство по требованиям к опухоли). Пациенты, подвергающиеся повторной резекции, также должны предоставить современный образец опухоли при скрининге.

15. Пациенты были проинформированы о характере исследования, согласились участвовать в исследовании и подписали форму информированного согласия (ФИС) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.

    -

Критерии исключения:

1. Любая лучевая терапия в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда прогрессирование явно находится вне поля облучения (например, за пределами области высокой дозы или линии 80% изодозы) или имеется патологическое подтверждение прогрессирования заболевания.
2. Пациент получил более 1 системной терапии.
3. Пациент имеет известную гиперчувствительность к STAR-001 (LP-184) или спиронолактону, их компонентам или вспомогательным веществам.
4. У пациента было известно дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Исключения включают леченную базальноклеточную или локализованную плоскоклеточную карциному кожи, локализованный рак предстательной железы или другие локализованные карциномы, такие как карцинома in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря.
5. Пациент считается плохим медицинским риском из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства, немалигнного системного заболевания или активной инфекции, требующей системной терапии. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются, историю (неинфекционной) пневмонии, потребовавшей стероидов, или текущую пневмонию, неконтролируемую желудочковую аритмию, неконтролируемое серьезное судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любые психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования (включая получение согласия).

6. У пациента есть состояние (такое как трансфузионно-зависимая анемия или тромбоцитопения), терапия или лабораторная аномалия, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию пациента в течение всего периода лечения в исследовании, включая следующее:

   a. Пациенты, которые получали колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, не имеют права на участие.

7. Пациент имеет известный анамнез ВИЧ (антитела типа 1 или 2).
8. Пациент имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B) или гепатит C (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C [качественный]). Пациенты с леченным гепатитом C допускаются.
9. Пациент в настоящее время участвует и получает исследуемый агент.
10. Пациент не восстановился (т.е. до степени ≤1 или до исходного уровня) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных цитотоксической терапией. Примечание: Пациенты с нейропатией степени ≤2, алопецией степени ≤2 или усталостью степени ≤2 являются исключением из этого критерия и имеют право на участие в исследовании.
11. Пациент получал лечение предшествующей системной противоопухолевой терапией в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или
12. Пациент получил живую вакцину в течение 14 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата.
13. У пациента есть клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, значимые нарушения сердечной проводимости, неконтролируемая гипертензия, сердечная аритмия или нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность 2-й степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, и история цереброваскулярного инсульта) в течение 3 месяцев до скрининга.
14. У пациента удлинение корригированного интервала QT по частоте сердечных сокращений >480 мс (среднее значение трех ЭКГ) по Фредериции при скрининге, за исключением документированной блокады ножки пучка Гиса или если это не связано с кардиостимулятором. В случае документированной блокады ножки пучка Гиса или кардиостимулятора требуется обсуждение с медицинским монитором до включения.

15. Пациент принимает лекарства, повышающие уровень калия в сыворотке (например, триамтерен, пропранолол или лекарства с указанными лекарственными взаимодействиями со спиронолактоном (например, дигоксин).

    -