Rekombinantes Erythropoietin zur Neuroprotektion bei sehr frühgeborenen Säuglingen

Die periventrikuläre Leukomalazie (PVL) ist eine der häufigsten Hirnverletzungen bei Frühgeborenen. Entzündung, Hypoxie-Ischämie, Bildung freier Sauerstoffradikale und Exzitotoxizität sind alles bekannte pathogene Mechanismen, die diese Verletzung vermitteln. Obwohl mehrere Behandlungsstrategien entwickelt wurden, mindern nur wenige Therapien wirksam die schädlichen Wirkungen von Hypoxie-Ischämie bei Frühgeborenen und die daraus resultierenden Folgen der neurologischen Entwicklung. Es wurde gezeigt, dass Erythropoietin (EPO) in neuronalen Zellkulturen, Tiermodellen von Hirnverletzungen und klinischen Studien an erwachsenen Menschen vor hypoxisch-ischämischen und entzündlichen Verletzungen schützt. Während des letzten Jahrzehnts wurde rekombinantes menschliches Epo (rhEpo) in großem Umfang bei Frühgeborenen verwendet, um Frühgeborenenanämie vorzubeugen oder sie zu behandeln, im Allgemeinen wurde rhEpo als sicher und gut verträglich bei Frühgeborenen angesehen. EPO wurde als nicht in der Lage angesehen, die Blut-Hirn-Schranke in niedriger Dosis zu passieren. Hinweise aus Tierversuchen zeigen, dass rhEpo zu Beginn oder innerhalb eines kurzen (bis zu 6 Stunden) kritischen Zeitraums nach Einsetzen der Hirnschädigung in hohen Dosen verabreicht werden muss, um eine signifikante neuroprotektive Wirkung zu erzielen. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit hochdosiertem rhEpo (3000 U rhEpo/kg Körpergewicht bei der Geburt) zur Neuroprotektion bei sehr frühgeborenen Säuglingen ergab, dass keine Anzeichen von Nebenwirkungen einer frühen hochdosierten rhEpo-Behandlung bei sehr frühgeborenen Säuglingen festgestellt wurden. Im Gegensatz dazu zeigte eine neuere PVL-Studie eines Rattenmodells, dass die Verwendung einer niedrigen Dosis rhEpo (50–100 E/kg) bei der Behandlung von durch Hypoxie-Ischämie induzierten Hirnschäden wirksam war und die normale Oligodendrozytenreife nicht beeinflusste. Klinische Studien deuten darauf hin, dass das Geschlecht die Reaktion auf eine Hirnverletzung beeinflusst. Ment und Mitarbeiter haben berichtet, dass der Cyclooxygenase-Hemmer Indomethacin die intraventrikuläre Blutung und die Wahrnehmung bei Jungen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht, aber nicht bei Mädchen, verbesserte. Auf dieser Grundlage beabsichtigen die Forscher zu untersuchen, (i) ob niedrigdosiertes rhEpo (100 E/kg) oder hochdosiertes rhEpo (3.000 E/kg) sehr frühgeborenen Säuglingen (Gestationsalter < 32 Wochen) unmittelbar nach der Geburt und anschließend während der ersten 2 Tage ist sicher und besitzt neuroprotektive Eigenschaften; (ii) ob es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Reaktion auf den hypoxiischämischen Insult und die EPO-Behandlung gibt; (iii) die Pharmakokinetik von niedrig dosiertem und hoch dosiertem rhEPO. Sehr Frühgeborene mit einem Gestationsalter von < 32 Wochen, die auf unserer neonatologischen Intensivstation aufgenommen werden, können aufgenommen werden. Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden die Säuglinge nach dem Zufallsprinzip drei Gruppen zugeteilt, basierend auf einem doppelblinden Design. Die Studienmedikation (rhEpo oder NaCl 0,9 %) wird an jede Patientennummer abgegeben, die gegenüber den klinischen Prüfärzten verblindet ist. Epoietin Beta oder ein äquivalentes Volumen normaler Kochsalzlösung als Placebo wird intravenös über einen Zeitraum von 10 Minuten 3 bis 6 Stunden nach der Geburt und weitere 2 Dosen im Abstand von 24 Stunden verabreicht. Die primären Kurzzeitergebnisse sind Hirnverletzungen (intraventrikuläre Blutungen). (IVH) und periventrikuläre Leukomalazie (PVL)) und ROP. Die sekundären Folgen sind Sepsis, nekrotisierende Enterokolitis (NEC), persistierender Ductus arteriosus (PDA), Frühgeborenenapnoe und chronische Lungenerkrankung. Die langfristigen Ergebnisse sind, ob eine frühe niedrig dosierte oder hoch dosierte Behandlung von rhEpo bei sehr frühgeborenen Säuglingen schließlich das neurologische Entwicklungsergebnis im korrigierten Alter von 24 Monaten und 5 Jahren verbessert.