Sicherheitsstudie von X-82 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines fortgeschrittenen malignen soliden Tumors, der auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine wirksame Therapie gibt.
• Expansionskohortenphase: Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes seröses oder klarzelliges epitheliales Ovarial-Adenokarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom, für das nach Ansicht des Prüfarztes keine kurative Standardtherapie verfügbar ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Angemessene Funktion des Organsystems.
• Männliche Patienten, die bereit sind, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
• Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die der Anwendung angemessener Verhütungsmaßnahmen zustimmen und die innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
• Expansionskohortenphase: Patienten mit seröser Histologie müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn von X-82 einen CA 125-Wert ≥ 2x ULN aufweisen. Patienten mit erhöhten CA 125-Spiegeln zu Studienbeginn müssen keine messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien haben. Patienten mit klarzelliger Histologie, die keinen erhöhten CA 125-Spiegel aufweisen, müssen eine messbare Erkrankung aufweisen.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen bereit sein, Gewebe aus einer früheren Tumorbiopsie (falls verfügbar) für korrelative Tests zur Verfügung zu stellen. Wenn kein Gewebe verfügbar ist, kann ein Patient dennoch in die Studie aufgenommen werden. Für die Expansionskohorte werden die Patienten auch aufgefordert, sich vor der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, dies ist jedoch nicht erforderlich.
• Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Versuchs- und Nachsorgeverfahren.
• Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit eine Krebstherapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie [mit Ausnahme von LHRH-Agonisten bei Prostatakrebs]), Operation und/oder Tumorembolisation erhalten.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von X-82. Zwischen der Beendigung des Prüfpräparats und der Verabreichung von X-82 sind mindestens 10 Tage erforderlich. Darüber hinaus sollte sich jede arzneimittelbedingte Toxizität auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb der letzten 21 Tage (begrenzte palliative Bestrahlung ist ≥2 Wochen erlaubt). Chemotherapieschemata mit verzögerter Toxizität innerhalb der letzten 4 Wochen (oder innerhalb der letzten 6 Wochen bei vorheriger Gabe von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C). Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapieschemata mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen.
• Patienten mit einer bekannten Allergie oder verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion auf Arzneimittel, die chemisch mit X-82 (Sunitinib, Sorafenib oder Pazopanib) oder dem Wirkstoff von X-82 verwandt sind.
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit dem Risiko einer QTc-Verlängerung und/oder Torsades de Pointes.
• Die gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Arzneimitteln (z. Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma huang), Ginko biloba) mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Teilnahme an der Studie.
• Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen, es sei denn, die Metastasen sind behandelt und stabil und die Patienten benötigen keine systemischen Steroide
• Behandlung mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (maximale Tagesdosis von 1 mg für die Durchgängigkeit der Hafenlinie zulässig). Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) ist erlaubt.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von X-82 erheblich beeinträchtigt.
• Verminderte linksventrikuläre Funktion bei Studieneintritt, definiert als LVEF <50 %, entweder durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan.
• Patienten, die zuvor einen Myokardinfarkt, eine schwere/instabile Angina pectoris, einen koronaren/peripheren arteriellen Bypass, eine symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4), eine arterielle Thrombose, einen zerebrovaskulären Unfall oder eine vorübergehende Ischämie erlitten haben, in den 60er Jahren Tage vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Patienten mit unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck (definiert als Blutdruck > 150/100) mit oder ohne aktuelle blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. familiäres Long-QT-Syndrom, Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Hypertrophie, langsame Herzfrequenz (<45 bpm).
• Patient mit einem QTcF-Intervall ≥450 ms oder anderen signifikanten EKG-Anomalien, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Eine schwere aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die im Protokoll beschriebenen Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Unverträglichkeit oder signifikanter Toxizität gegenüber VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI).
• Patienten, die nach der Bestimmung der MTD in die Erweiterung eintreten, sind auf eine vorherige Behandlung mit einem Anti-VEGFR-TKI beschränkt