Phase-1-Sicherheitsstudie zu ACT-PFK-158, 2HCl bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Histologischer oder zytologischer Nachweis einer soliden Malignität.

2. Patienten müssen haben:

   • A. Fortgeschrittene solide Tumore haben, die gegenüber etablierten Therapien refraktär sind, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für die betreffende Malignität bieten, ODER
   • B. Unverträglichkeit gegenüber etablierten Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für die betreffende Malignität bieten
3. Patienten, die in den Dosiserweiterungsteil der Studie aufgenommen werden, müssen mindestens eine Läsion aufweisen, die sich gemäß den RECIST 1.1-Kriterien als Zielläsion qualifizieren kann.
4. Der Patient ist gehfähig mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 und einer geschätzten Lebenserwartung von > 3 Monaten.
5. Der Patient ist 18 Jahre und älter.
6. Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Einleitung von studienbezogenen Verfahren zu lesen, zu verstehen und abzugeben.

7. Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarkreserve verfügen, nachgewiesen durch:

   • A. WBC > 3.000/µl
   • B. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
   • C. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
   • D. Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
8. Die Patienten müssen über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, die durch ein Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN für das Referenzlabor ODER eine berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min gemäß der Cockroft-Gault-Gleichung nachgewiesen wird.
9. Die Patienten müssen eine angemessene Leberfunktion haben, nachgewiesen durch AST- und ALT-Werte ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn die Leber bekanntermaßen von einer metastasierten Erkrankung betroffen ist) und Serum-Gesamtbilirubinwerte von ≤ 1,5 x ULN für das Referenzlabor.
10. Patienten müssen INR- und PTT-Werte ≤ 1,5 x ULN für das Referenzlabor haben.
11. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation erholt haben (d. h. Toxizität nicht schlechter als Grad 1); Bei Patienten, die eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben, sollte mindestens eine Halbwertszeit oder 4 Wochen (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor dem ersten geplanten Tag der Verabreichung von PFK-158 verstrichen sein.
12. Patienten mit früheren Prüfpräparaten müssen mindestens 5 Halbwertszeiten warten, bevor sie in die Studie aufgenommen werden, oder 4 Wochen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats nicht bekannt ist.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
14. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit weiblichen Sexualpartnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. orale Kontrazeptiva, Doppelbarrieremethoden wie Kondom und Diaphragma, Intrauterinpessar) anzuwenden nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder für diese Zeit auf Geschlechtsverkehr zu verzichten; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine Frau, die sich einer bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder die postmenopausal ist, definiert als keine Menstruation für 12 aufeinanderfolgende Monate.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer aktiven Infektion oder mit Fieber ≥ 38,5 °C innerhalb von 3 Tagen nach dem ersten planmäßigen Einnahmetag.
2. Patienten mit primären ZNS-Tumoren sowie Patienten mit ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen.
3. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von PFK-158.
4. Patienten, die Prüftherapien erhalten oder mit Prüftherapien oder Prüfgeräten innerhalb von 5 Halbwertszeiten der Prüftherapie oder 4 Wochen nach dem ersten planmäßigen Tag der Verabreichung von PFK-158 behandelt wurden, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats dies nicht ist bekannt.
5. Unkontrollierte Hypertonie im Sinne von SBP > 160 mm/Hg oder DBP > 100 mm/Hg trotz medikamentöser Therapie.
6. Themen mit Diabetes.
7. Patienten, die pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden benötigen; Ersatz, topische, ophthalmologische und inhalative Steroide sind zulässig.
8. Patienten, die eine Coumadin-Verabreichung benötigen.
9. Patienten mit mittleren QTcF-Werten von > 470 ms (bei Frauen) oder > 450 ms (bei Männern) nach 3 EKGs, die im Abstand von 5 Minuten durchgeführt wurden; Patienten, von denen bekannt ist, dass sie angeborene verlängerte QT-Syndrome haben; oder Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie verlängerte QT-Intervalle im EKG verursachen.
10. Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Komorbiditäten, einschließlich: dekompensierter Herzinsuffizienz (Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III-IV), instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation oder einen Herzschrittmacher erfordern; Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate; oder Bluthochdruck, der mehr als 2 Medikamente zur Blutdruckkontrolle erfordert.
11. Patienten mit einer anderen gleichzeitigen unkontrollierten Krankheit, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die die Fähigkeit des Patienten zur Zusammenarbeit und Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können; andere Beispiele für solche Zustände wären COPD oder Diabetes mellitus, die im letzten Jahr 2 oder mehr Krankenhausaufenthalte erforderten; schwere periphere Gefäßerkrankung; schlecht kontrollierte Autoimmunerkrankungen; kürzliches schweres Trauma.
12. Grad 2 oder höher periphere Neuropathie.
13. Patienten, von denen derzeit bekannt ist, dass sie positiv für HIV, Hepatitis B oder C sind.
14. Schwangere oder stillende Patientinnen.
15. Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 1 Monat) Anwendung von Thrombolytika oder Antikoagulanzien in voller Dosis (außer um die Durchgängigkeit von bereits bestehenden, permanenten IV-Verweilkathetern aufrechtzuerhalten). Zu beachten ist, dass eine Therapie mit niedermolekularem Heparin akzeptabel ist, solange die INR < 2,0 ist.
16. Signifikante traumatische Verletzung innerhalb der letzten 4 Wochen.
17. Patienten, die stationär behandelt werden.