Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie von Erlotinib in Kombination mit Theophyllin

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete Einverständniserklärung, die vor jedem studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde. Die Patienten müssen in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Patienten mit histologisch bestätigtem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder refraktärem soliden Malignom, die nicht für eine Standardtherapie in Frage kommen, oder Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem NSCLC
• Männlicher/weiblicher Proband ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung seit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, den Probanden zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Als angemessene Empfängnisverhütung wird in der Studie jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Behandlungsstandard definiert.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Lebenserwartung mindestens 8 Wochen
• Angemessene Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/Kubikmillimeter (mm3), Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3.
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN). Ein leicht erhöhter Gesamtbilirubinwert (<6 mg/dl) ist zulässig, wenn ein Gilbert-Syndrom dokumentiert ist.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten, deren Leberkrebs einschließlich Lebermetastasen betroffen ist)
• Grenzwert für alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Personen, deren Leberkrebs einschließlich Lebermetastasen betroffen ist).
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 x ULN. Teilnehmen dürfen Probanden, die mit Heparin behandelt werden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Erlotinib. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Symptomatische metastasierende Gehirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, weist innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn in einer Bildgebungsstudie keine Anzeichen von Tumorwachstum auf und ist zu diesem Zeitpunkt nicht mit Dexamethason behandelt und bezüglich des Tumors klinisch stabil des Studieneinstiegs.
• Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Geschichte der Organtransplantation
• Nicht heilende Wunde, Hautgeschwür oder Knochenbruch
• Unkontrollierte gleichzeitige medizinische Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, trotz medizinischer Behandlung
• Vorgeschichte einer Herzerkrankung: Herzinsuffizienz > NYHA (New York Heart Association) Klasse II; instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening (Besuch 1); Herzkammerrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (außer Betablocker und Digoxin)
• Pleuraerguss oder Aszites, der eine Beeinträchtigung der Atemwege verursacht (NCI-CTCAE Version 4.0 Grad ≥ 2 Dyspnoe)
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Personen mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese; jegliche Blutung oder Blutungsereignis CTCAE-Grad ≥ 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Prüfbehandlung
• Dehydration CTCAE-Grad ≥ 1
• Ungelöste Toxizität höher als NCI-CTCAE Version 4.0 Grad 1 (ausgenommen Alopezie, Anämie oder Lymphopenie), zurückzuführen auf eine vorherige systemische oder Strahlentherapie oder einen anderen medizinischen oder chirurgischen Eingriff
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Erlotinib, der Studienmedikamentenklasse oder den Hilfsstoffen in der Formulierung
• Anhaltende oder aktive Infektion (Bakterien, Pilze oder Viren, z. B. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) der NCI-CTCAE-Version 4.0 Grad ≥ 2
• Anfallsleiden, das eine antikonvulsive Therapie erfordert (z. B. Steroide oder Antiepileptika)
• Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen)
• Während der Studie ist keine andere Krebsbehandlung, einschließlich neuer Prüfpräparate, erlaubt. Unter einer Krebstherapie versteht man jeden Wirkstoff oder jede Kombination von Wirkstoffen mit klinisch nachgewiesener krebshemmender Wirkung. Systemische Krebstherapie einschließlich zytotoxischer Therapie, Signaltransduktionsinhibitoren, Immuntherapie und Hormontherapie während dieser Studie oder innerhalb von 28 Tagen oder 5 Medikamentenhalbwertszeiten (sofern die Medikamentenhalbwertszeit bei den Probanden bekannt ist), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (oder innerhalb von 6 Wochen). Mitomycin C) vor Beginn der Studienbehandlung.
• Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor), GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), Erythropoietin und Interleukin (IL-2, IL-3) innerhalb von 3 Wochen zuvor zur ersten Dosis. G-CSF und andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren können bei der Behandlung akuter Toxizität wie fieberhafter Neutropenie eingesetzt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist oder nach Ermessen des Prüfarztes; Sie können jedoch nicht als Ersatz für eine erforderliche Dosisreduktion dienen. Probanden, die chronisches Erythropoietin gemäß den institutionellen Richtlinien einnehmen, können eingeschlossen werden.
• Enge Verbindung zur Untersuchungsstelle; z.B. ein naher Verwandter des Ermittlers oder eine abhängige Person (z.B. Mitarbeiter oder Student der Untersuchungsstelle)
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Entzündliche Darmerkrankung oder andere Erkrankungen, die mit chronischem Durchfall einhergehen