Cetuximab- und Savolitinib-Behandlung von Ras-Wildtyp-Darmkrebs

Einschlusskriterien, Teil 1:

1. Progressives metastasiertes oder inoperables CRC oder SCCHN.
2. Vorherige Therapie mit Cetuximab oder Panitumumab. Cetuximab und Panitumumab hätten entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden können.
3. Wenn Patienten in der Vergangenheit mit Cetuximab behandelt wurden, müssen sie in der Lage gewesen sein, die volle Dosis Cetuximab ohne Dosisanpassungen aufgrund der Toxizität zu vertragen.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

6. Patient mit ausreichender Organfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Blutplättchen (PLT) ≥ 100 x 109/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
   • GGT < 3 x ULN (< 5 x ULN bei Leberbeteiligung)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN (Cockcroft- und Gault-Formel)
7. Gegebenenfalls geeignete Verhütungsmittel.
8. Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente nach Meinung des Prüfarztes.
9. Der Patient ist in der Lage und willens, die Studienabläufe gemäß Protokoll einzuhalten, einschließlich der Biopsie zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
10. Der Patient ist in der Lage, die schriftliche freiwillige Einwilligungserklärung (ICF) beim Screening-Besuch vor allen protokollspezifischen Verfahren zu verstehen und zu unterschreiben und zu datieren.

Einschlusskriterien, Teil 2:

1. Histologisch bestätigter Dickdarmkrebs im Stadium IV (AJCC 7. Auflage), der nach mindestens einer Standardtherapielinie fortgeschritten ist.
2. Vorliegen einer messbaren Krankheit gemäß RECIST-Kriterien bei bildgebenden Untersuchungen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
3. Vorherige Therapie mit Cetuximab oder Panitumumab enthaltendem Schema und Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Cetuximab oder Panitumumab. Anti-EGFR-Antikörper hätten entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden können.
4. Die Probanden sollten vor Beginn der Behandlung in dieser Studie mindestens 4 Wochen lang keine anderen krankheitsgerichteten Behandlungen erhalten.
5. Fehlen von K-Ras- oder N-Ras-Mutationen mittels erweiterter Ras-Profilierung.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Der Patient kann eine ausreichende orale Nahrungsaufnahme von ≥ 1500 Kalorien pro Tag erhalten und weist keine nennenswerte Übelkeit und Erbrechen auf

9. Patient mit ausreichender Organfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Blutplättchen (PTL) ≥ 100 x 109/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN (Cockcroft- und Gault-Formel)
10. Gegebenenfalls geeignete Verhütungsmittel.
11. Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente nach Meinung des Prüfarztes.
12. Der Patient ist in der Lage und bereit, die Studienabläufe gemäß Protokoll einzuhalten, einschließlich einer Tumorbiopsie innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn.
13. Der Patient ist in der Lage, die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung beim Screening-Besuch vor allen protokollspezifischen Verfahren zu verstehen und zu unterschreiben und zu datieren.

Ausschlusskriterien (Teil 1 und 2):

1. Vorherige Behandlung mit MET-Inhibitor oder Anti-MET-Antikörper (z. B. Foretinib, Crizotinib, Cabozantinib, Onartuzumab).
2. Patienten mit früherer Überempfindlichkeit gegen Cetuximab (Grad 2 oder höher, es sei denn, sie werden durch prophylaktische Maßnahmen bei späteren Expositionen auf < Grad 2 kontrolliert).
3. Aktiver dermatologischer Zustand, der eine Behandlung mit damit verbundener Hauttoxizität vom Grad 2 oder höher erfordert. Für die Studieneinschreibung ist ein dermatologischer Zustand zugelassen, der durch eine Behandlung mit maximaler Hauttoxizität 1. Grades kontrolliert wird.
4. Symptomatische Hirnmetastasen, die einer Behandlung bedürfen.
5. Andere aktive bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs oder nicht-invasiver/In-situ-Krebs).
6. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
7. Anhaltende Toxizitäten CTCAE-Grad 2 oder höher, mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine frühere Krebstherapie.
8. Schwangerschaft oder Stillzeit.
9. Aktuelle Therapie mit anderen Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
10. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Savolitinib zurückzuführen sind.
11. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen oder kleinere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der Tumorbiopsie.
12. Strahlentherapie weniger als zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
13. Signifikante aktuelle oder kürzlich (< 14 Tage) aufgetretene Magen-Darm-Erkrankungen mit Durchfall als Hauptsymptom, z.B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall vom CTCAE-Grad > 2 jeglicher Ätiologie.
14. Psychischer, familiärer oder soziologischer Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans beeinträchtigt.
15. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
16. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
17. Akute oder chronische Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung.

18. Verwendung starker Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 oder starker Inhibitoren von CYP1A2 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut).

    -