Trabectedin in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit fortgeschrittenen vorbehandelten Weichteilsarkomen und Ovarialkarzinomen. (TRAMUNE)

Einschlusskriterien:

1. Histologie :

   • Weichteilsarkom histologisch bestätigt. In der Versorgung außerhalb eines Zentrums des RRePS-Netzwerks ist eine zentrale Begutachtung erforderlich (Pr. Coindre-Team),
   • histologisch bestätigtes Ovarialkarzinom (einschließlich Karzinosarkom) oder Ovarialkarzinom ohne bekannte g/s BRCA-Mutation
2. Das Ovarialkarzinom muss mindestens eine platinhaltige Behandlungslinie erhalten haben
3. Metastasierte oder inoperable, lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist
4. Alter ≥ 18 Jahre,
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
6. Lebenserwartung > 3 Monate,
7. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (Läsion in zuvor bestrahltem Feld kann als messbar angesehen werden, wenn sie zum Zeitpunkt der Aufnahme gemäß RECIST 1.1 fortschreitet), definiert gemäß RECIST v1.1, mit mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension gemessen werden kann (längster Durchmesser bis zu aufgezeichnet werden) als > 10 mm mit Spiral-CT-Scan.
8. Dokumentierter Krankheitsverlauf nach RECIST v1.1 vor Studieneintritt,
9. Der Patient muss der Entnahme von Tumorbiopsien zustimmen,
10. Mindestens 1 Chemotherapielinie im palliativen Setting unter Verwendung von Anthrazyklinen (für STS),
11. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie,

12. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion:

    1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten können zuvor eine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten haben, falls klinisch indiziert); absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
    2. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN) (≤ 5 bei ausgedehnter Leberbeteiligung) und alkalische Phosphatase (AP) ≤ 2,5 x ULN.
    3. Gesamtbilirubin ≤ ULN.
    4. Albumin ≥ 25 g/l.
    5. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min (gemäß Formel von Cockroft Gault).
    6. Schilddrüsenfunktion im normalen Laborbereich (TSH, freies T3, freies T4).
    7. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl Frauen als auch Männer müssen sich bereit erklären, während der gesamten Behandlungsdauer und für sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
14. Keine frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Übergangsblasenzellkarzinoms,
15. Genesung bis Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, Version 4.0),
16. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren,
17. Patienten mit einer Sozialversicherung nach französischem Recht.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Trabectedin oder einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, einschließlich Durvalumab
2. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich jeglicher Anwendung von oralen Glukokortikoiden, innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen
3. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa),
4. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert (dh mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung,
5. Hat Anzeichen einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis,
6. eine aktive Infektion hat, die eine systemische Therapie erfordert,
7. Derzeit aktive bakterielle oder Pilzinfektion (> Grad 2 CTC [CTCAE] HIV1-, HIV2-, Hepatitis-A- oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen,
8. Bekannte Malignität des Zentralnervensystems (ZNS),
9. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode wie oben beschrieben anwenden; Frauen, die schwanger sind oder stillen,
10. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
11. Patienten, die aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage sind, die Studienverfahren zu befolgen und einzuhalten,

12. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.

    Hinweis: Impfstoffe mit abgetöteten Viren, die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendet werden, sind zulässig; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder einen seiner Formulierungsbestandteile,
14. Tumore, die für eine Biopsie nicht zugänglich sind,
15. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
16. Person, die unter gerichtlichem Schutz steht oder der Freiheit entzogen ist,
17. Herzfunktionsstörung: LVEF < 40 % zu Studienbeginn oder klinisch symptomatische Herzfunktionsstörung (jeder % der LVEF zu Studienbeginn)
18. Gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom CYP3A4, die innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingenommen wurden