Kombination Pembrolizumab, Chemotherapie und Bevacizumab bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen ein histologisch bestätigtes rezidivierendes, persistierendes oder metastasiertes (Primärstadium IVB) Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinom des Gebärmutterhalses haben, das einer kurativen Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
2. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert.
3. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation oder Strahlentherapie oder Radiochemotherapie erholt haben.
4. Die Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen).
5. Gewebe aus einer Archivprobe oder neu gewonnener Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion innerhalb von 6 Wochen zur Bestätigung der Diagnose.
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. Lebenserwartung > 3 Monate
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

9. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Blutplättchen ≥ 100.000 / μl
   • Hämoglobin ≥ 8 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
   • Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
10. Negative Urin- oder Serumschwangerschaft ≤72 Stunden (d. h. 3 Tage) vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation, wenn nicht chirurgisch sterilisiert. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (d. h. nicht chirurgisch sterilisiert oder seit > 1 Jahr nicht mehr ohne Menstruation) sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden, chirurgisch steril zu sein oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten Studienverlauf und mindestens 120 Tage nach der letzten Studiendosis.
12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, sind nicht förderfähig, wenn innerhalb der letzten 5 Jahre Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung vorliegen.
2. Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, außer bei gleichzeitiger Anwendung mit Strahlentherapie.
3. Patientinnen, die innerhalb der letzten 5 Jahre eine Strahlentherapie in irgendeinem Teil der Bauchhöhle oder des Beckens mit Ausnahme der Behandlung von Gebärmutterhalskrebs erhalten haben, sind ausgeschlossen. Eine vorherige Bestrahlung bei lokalisiertem Krebs der Brust, des Kopfes und des Halses oder der Haut ist zulässig, sofern sie mehr als 3 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt.
4. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 2, 3 oder 4.
5. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
6. Patienten mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.
7. Patienten mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiven Bacillus tuberculosis (TB).
8. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
10. Vorgeschichte einer nicht-infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht-infektiösen Pneumonitis oder Vorgeschichte einer behandlungsbedürftigen Pneumonitis.
11. Schwanger ist, stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
13. Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Jedoch. Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
14. Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile (Wirkstoffe).
15. Patient, der gleichzeitig eine zusätzliche biologische Therapie erhält.
16. Patienten, die erwachsen und nicht einwilligungsfähig sind, die noch nicht erwachsen sind, schwangere und stillende Frauen sowie Gefangene sind nicht förderfähig.
17. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
18. Thromboembolie (entweder arteriell oder venös) innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn.
19. Hat eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. eine Herzkrankheitsklassifizierung der New York Heart Association der Klasse II oder höher, einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen optimiert wird.
20. Hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen oder erwartet, dass im Verlauf der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich ist.
21. Hat Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 2,0 g Protein in einem Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin und/oder 24-Stunden (h)-Urinsammlung. Alle Patienten mit ≥ 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einem Urin-zu-Protein-Verhältnis und/oder einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 2,0 g Protein nachweisen.