Combinação de Pembrolizumabe, Quimioterapia e Bevacizumabe em Pacientes com Câncer Cervical

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter carcinoma de células escamosas recorrente, persistente ou metastático (estágio primário IVB) confirmado histologicamente, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero que não seja passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia.
2. Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
3. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimiorradioterapia.
4. Os pacientes devem estar livres de infecções ativas que requeiram antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário).
5. Tecido de uma amostra de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral dentro de 6 semanas confirmando o diagnóstico.
6. Idade ≥ 18 anos
7. Expectativa de vida > 3 meses
8. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

9. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
   • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN) OU medida ou calculada uma depuração de creatinina (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
   • Aspartato transaminase (AST) (SGOT) e alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
   • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
10. Urina negativa ou gravidez sérica ≤72 horas (ou seja, 3 dias) antes de receber a primeira dose da medicação do estudo se não for esterilizada cirurgicamente. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, não foram esterilizados cirurgicamente ou não ficaram sem menstruação por > 1 ano) devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ao mesmo tempo, ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual para o curso do estudo e pelo menos 120 dias após a última dose do estudo.
12. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, são inelegíveis se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos 5 anos.
2. Pacientes que fizeram quimioterapia anterior, exceto quando usada concomitantemente com radioterapia.
3. Pacientes que receberam radioterapia prévia em qualquer parte da cavidade abdominal ou da pelve, exceto para o tratamento de câncer cervical nos últimos 5 anos, são excluídos. Radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida desde que tenha sido concluída mais de 3 anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
4. Pacientes com status de desempenho ECOG de 2, 3 ou 4.
5. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
6. Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
7. Pacientes com história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou bacilo da tuberculose (TB) ativo.
8. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
10. História de pneumonite não infecciosa que exigiu esteroides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa ou história de pneumonite que requer tratamento.
11. Está grávida, amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
12. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
13. Recebeu a vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto. vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
14. Paciente com hipersensibilidade conhecida ao Pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes (princípios ativos).
15. Paciente recebendo terapia biológica adicional concomitante.
16. Pacientes adultos e incapazes de consentir, que ainda não são adultos, mulheres grávidas e lactantes e prisioneiros não são elegíveis.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Tromboembolismo (arterial ou venoso) dentro de 6 semanas após o início do tratamento.
19. Tem doença cardiovascular significativa, como classificação de doença cardíaca da New York Heart Association de Classe II ou superior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente em consulta com um cardiologista, se apropriado.
20. Foi submetido a procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose de Bevacizumabe ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
21. Tem proteinúria, conforme demonstrado por tira reagente de urina ou >2,0 g de proteína na relação proteína/creatinina na urina e/ou coleta de urina de 24 horas (h). Todos os pacientes com proteína ≥ 2+ no exame de urina com vareta reagente devem ser submetidos a uma relação urina-proteína e/ou coleta de urina de 24 horas e demonstrar < 2,0 g de proteína.