Neoadjuvantes und adjuvantes Durvalumab in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit operablem Urothelkarzinom. (SAKK 06/17)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den ICH/GCP-Vorschriften vor der Registrierung und vor allen studienspezifischen Verfahren
• Histologisch nachgewiesenes Urothelzellkarzinom der Blase, der Harnröhre oder der oberen Harnwege (T2, T3 oder T4a und ≤ N1 (definiert als einzelner Lymphknoten ≤ 2 cm in der größten Ausdehnung), M0) und als geeignet für eine kurative multimodale Behandlung angesehen werden einschließlich chirurgischer Eingriffe durch ein multidisziplinäres Tumorboard. Die zytologische Diagnose ist nur beim Urothelkarzinom der oberen Harnwege erlaubt. In diesen Fällen muss der Tumor urographisch dokumentiert werden
• Alle histologischen Subtypen geeignet, wenn Urothelkarzinom vorherrschend (Ausnahme: kleinzellige Komponente)
• Alter ≥ 18 Jahre
• WHO-Leistungsstatus 0-1
• Knochenmarkfunktion: Hämoglobin ≥ 90 g/l, Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
• Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Morbus Gilbert ≤ 3,0 x ULN), AST ≤ 2,5 x ULN und ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
• Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m², nach CKD-EPI-Formel
• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie (ECHO)
• Frauen im gebärfähigen Alter wenden eine wirksame Empfängnisverhütung an (Einzelheiten zur Definition siehe 9.9), sind nicht schwanger oder stillen und stimmen zu, während der Studienbehandlung und 90 Tage danach nicht schwanger zu werden. Ein negativer Schwangerschaftstest vor Aufnahme in die Studie ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich
• Männer verpflichten sich, während der Probebehandlung und 90 Tage danach kein Kind zu zeugen
• Körpergewicht > 30 kg.

Ausschlusskriterien:

• Jeder pathologische Nachweis einer kleinzelligen Karzinomkomponente
• Vorhandensein von Fernmetastasen
• Vorgeschichte von hämatologischen oder primären soliden Tumoren, sofern sie nicht mindestens 3 Jahre vor der Registrierung in Remission waren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (T1-T2a, Gleason < 7, PSA-Wert < 10 ng/ml)
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab
• Gleichzeitige Behandlung mit Prednison (oder Äquivalent); mit Ausnahme der prophylaktischen Medikation vor Chemotherapie, Behandlung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen oder chronischer Behandlung (Beginn > 6 Monate vor Registrierung) in niedriger Dosis (≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid)
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder einer anderen Krebstherapie, Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Vorbestehende periphere Neuropathie (> Grad 1)
• Unkontrollierter Diabetes mellitus

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven chronischen Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die eine intravenöse (iv) antimikrobielle Behandlung erfordert
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Jedes gleichzeitige Medikament, das zur Blockierung der Wirkung von Durvalumab kontraindiziert ist; dazu gehören systemische Kortikosteroide, Methotrexat, Azathioprin und Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Blocker. Jedes gleichzeitige Medikament, das gemäß den lokal zugelassenen Produktinformationen für die Verwendung mit den anderen Studienmedikamenten kontraindiziert ist
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cisplatin, Gemcitabin oder Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.