Nivolumab Ipilimumab bei Patienten mit im Blut nachgewiesenem hypermutiertem Krebs (NIMBLe) (NIMBLe)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch bestätigte fortgeschrittene (metastasierende oder inoperable) solide Tumoren haben.
• Die Patienten müssen mindestens 1 Standard-Krebstherapie für ihren Tumortyp erhalten haben und unter ihrer letzten Behandlung Fortschritte gemacht haben; Patienten können behandlungsnaiv sein, wenn sie die Standardbehandlung ablehnen oder es keine Standardbehandlung für ihren Krebs gibt.
• Eine vorangegangene adjuvante/neoadjuvante Therapie mit kurativer Absicht gilt als vorangegangene Therapie, wenn ein Krankheitsrezidiv innerhalb von mindestens 6 Monaten auftritt.
• Die Patienten haben möglicherweise keine vorherige Immuntherapie erhalten
• Patienten müssen nach Registrierung durch ein zentrales Referenzlabor der Blutentnahme zu Testzwecken zustimmen.
• Die Patienten müssen eine klinisch und/oder radiologisch dokumentierte Erkrankung mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1 haben.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Die Patienten müssen über eine angemessene Hämatologie und Organfunktion verfügen
• Die Zustimmung des Patienten zum Screening muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden.
• Die Patienten müssen solide Tumore haben, die POLE- oder POLD1-Mutationen aufweisen, die bei Studieneintritt durch Plasma-cfDNA-Tests oder Tumorgewebetests auf POLE- und POLD1-Mutationen identifiziert wurden. Ein CLIA-zertifizierter Test von Tumorgewebe, das eine POLE- oder POLD1-Mutation nachweist, kann für die Eignung und Randomisierung qualifiziert sein, jedoch wird Plasma für einen zentralen cfDNA-Test eingereicht. Im Falle einer Diskrepanz zwischen Gewebe- und Zentrallabortests wird der Patient die Studie fortsetzen, aber nicht in die Primäranalyse aufgenommen. Diese Patienten werden jedoch in die Sekundäranalyse aufgenommen.
• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen systemischen oder Strahlentherapie auf ≤ Grad 1 erholt haben und eine 2-wöchige Auswaschung durchlaufen haben.
• Vorherige größere Operationen sind zulässig, sofern sie mindestens 28 Tage vor der Patientenregistrierung zurückliegen und die Wundheilung stattgefunden hat.
• Weiße Blutkörperchen ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l (1500/µl)
• Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l (100 x103/µl)
• Hämoglobin ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)**
• AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder: Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
• Patienten müssen bereit sein, der Bereitstellung von Archivgewebe zuzustimmen
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Randomisierung des Patienten beginnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer unbehandelter bösartiger Erkrankungen oder bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Therapie erforderten. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen könnten, können nach Rücksprache mit dem CCTG zugelassen werden.
• Patienten mit primären ZNS-Tumoren sind nicht geeignet.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn diese behandelt wurden und klinisch stabil sind. Auch dürfen keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) erforderlich sein. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikoidsteroiden sind erlaubt, auch wenn >10 mg/Tag Prednison-Äquivalente
• Vorgeschichte von primärem Immundefekt, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments*
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen. Darunter entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw ., innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die als geringes Rezidivrisiko gelten, dürfen teilnehmen.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Ipilimumab oder einen sonstigen Bestandteil.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Inhibitor, einschließlich Nivolumab oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Ipilimumab, oder einem Medikament, das speziell auf die T-Zell-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.

• Patienten mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine protokollgemäße Behandlung des Patienten (einschließlich der Verabreichung von Kortikosteroiden) nicht zulassen oder den Patienten einem Risiko aussetzen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine Einwilligung zu erhalten oder die Einhaltung der Studienanforderungen einzuschränken.
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert; (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Tuberkulose oder andere Infektionen haben, die eine systemische Therapie erfordern).
  • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis
  • Aktive Lungenentzündung.
• Patienten, die gleichzeitig mit einer anderen Krebstherapie oder anderen Prüfpräparaten gegen Krebs behandelt werden.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.