Niwolumab Ipilimumab u pacjentów z hipermutowanymi nowotworami wykrytymi we krwi (NIMBLe) (NIMBLe)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie zaawansowane (przerzutowe lub nieoperacyjne) guzy lite.
• Pacjenci musieli otrzymać co najmniej 1 standardową terapię przeciwnowotworową dla swojego typu nowotworu i progresję w ramach ostatniego schematu; pacjenci mogą nie być wcześniej leczeni, jeśli odmówią standardowego leczenia lub nie ma standardowego leczenia ich raka.
• Wcześniejsza terapia adjuwantowa/neoadiuwantowa z zamiarem wyleczenia jest uważana za wcześniejszą terapię, jeśli nawrót choroby wystąpi w ciągu co najmniej 6 miesięcy.
• Pacjenci mogli nie otrzymać wcześniejszej immunoterapii
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie krwi do badań po rejestracji przez centralne laboratorium referencyjne.
• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną klinicznie i/lub radiologicznie chorobę z co najmniej jedną zmianą mierzalną zgodnie z RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią hematologię i czynność narządów
• Zgoda pacjenta na badanie przesiewowe musi być odpowiednio uzyskana zgodnie z obowiązującymi wymaganiami lokalnymi i regulacyjnymi.
• Pacjenci muszą mieć guzy lite wykazujące mutacje POLE lub POLD1 zidentyfikowane na początku badania za pomocą testu cfDNA w osoczu lub badania tkanki nowotworowej pod kątem mutacji POLE i POLD1. Certyfikowane przez CLIA badanie tkanki nowotworowej wykazujące mutację POLE lub POLD1 może kwalifikować się do kwalifikacji i randomizacji, jednak osocze zostanie przesłane do centralnego badania cfDNA. W przypadku niezgodności między badaniami tkankowymi a laboratorium centralnym pacjent będzie kontynuował badanie, ale nie zostanie objęty analizą pierwotną. Pacjenci ci zostaną jednak włączeni do analizy wtórnej.
• Pacjenci muszą powrócić do stopnia ≤ 1 po wszystkich wcześniejszych systemowych lub radioterapii związanych z odwracalną toksycznością i mieć 2-tygodniowe wypłukiwanie.
• Dozwolona jest wcześniejsza poważna operacja pod warunkiem, że minęło co najmniej 28 dni przed rejestracją pacjenta i że nastąpiło wygojenie rany.
• Krwinki białe ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l (1500/µl)
• Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hemoglobina ≥80 g/l* (8,0 g/dl)
• Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy)**
• AspAT i (lub) AlAT ≤ 3 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub: klirens kreatyniny ≥40 ml/min
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie tkanki archiwalnej
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
• Zgodnie z polityką CCTG, leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od randomizacji pacjentów.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wywiadem innych nieleczonych nowotworów złośliwych lub nowotworów złośliwych, które wymagały leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, mogą kwalifikować się po konsultacji z CCTG.
• Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN nie kwalifikują się.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i stabilni klinicznie. Nie może być również wymogu stosowania immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę, co odpowiada prednizonowi). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli >10 mg/dobę odpowiada prednizonowi
• Historia pierwotnego niedoboru odporności, historia allogenicznego przeszczepu narządu wymagającego terapeutycznej immunosupresji i stosowania leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni od podania badanego leku*
• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne. W tym nieswoiste zapalenie jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakii lub innych poważnych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp. ., w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub chorobami uznawanymi za obarczone niskim ryzykiem nawrotu mogą zostać zapisani.
• Historia nadwrażliwości na niwolumab lub ipilimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub anty-PD-L1, anty-PD-L2, w tym niwolumabem lub anty-CTLA4, w tym ipilimumabem, lub lekiem swoiście ukierunkowanym na stymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.

• Pacjenci z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na prowadzenie pacjenta zgodnie z protokołem (w tym podawanie kortykosteroidów) lub narażają pacjenta na ryzyko. Obejmuje to między innymi:

  • Historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, które mogłyby upośledzać zdolność do uzyskania zgody lub ograniczać zgodność z wymaganiami badania.
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; (w tym każdego pacjenta, o którym wiadomo, że ma czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), gruźlicę lub jakąkolwiek infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego).
  • Aktywna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka
  • Aktywne zapalenie płuc.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie inne leczenie przeciwnowotworowe lub inne badane leki przeciwnowotworowe.
• Pacjenci, u których wystąpiły nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub występują objawowe zaburzenia czynności serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wady przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia w wywiadzie).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym i kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji.