Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von FLT3 CAR-T AMG 553 bei FLT3-positiver rezidivierter/refraktärer AML

Einschlusskriterien:

• Der Proband hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren eine Einverständniserklärung/Einwilligung erteilt.
• Alter größer oder gleich 12 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Rezidivierende/refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als anhaltend oder wiederkehrend nach 1 oder mehr Behandlungszyklen (Ausnahmen in den Ausschlusskriterien angegeben). Die Probanden müssen verfügbare Therapien intolerant oder ungeeignet sein (z. B. Patienten mit FLT3-ITD/TKD-Mutationen müssen FLT3-Inhibitoren wie Midostaurin versagt haben).
• FLT3-Positivität: Die FLT3-Expression auf Myeloblasten muss durch lokale Labor-Durchflusszytometrie unter Verwendung eines Antikörpers gegen CD135 (FLT3) bestätigt werden.
• Myeloblasten von mehr als 5 % im Knochenmark und/oder peripheren Blut, bestätigt durch Immunphänotyp durch Durchflusszytometrie.
• Das Subjekt muss eine Spender- oder Stammzellquelle haben, die für die allogene Transplantation identifiziert wurde, entweder verwandt (7/8 oder 8/8 Allel übereinstimmend oder haploidentisch), nicht verwandt (7/8 oder 8/8 Allel übereinstimmender Spender) oder Stammzellquelle aus Nabelschnurblut (mindestens 4/6 übereinstimmend).
• Karnofsky-Leistungspunktzahl größer oder gleich 50 (für Personen im Alter von mindestens 16 Jahren) oder Lansky-Leistungspunktzahl (für Personen im Alter von weniger als 16 Jahren) größer oder gleich 50.
• Angemessene Organfunktion, wie folgt definiert: Gerinnungsfunktion: ProthrombinzeitProthrombinzeit/Internationales Normalisierungsverhältnis (PT/INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 1,5 x Institutionelle Obergrenze der normalen Nierenfunktion wie folgt: Geschätzte glomeruläre Filtration Rate nach institutioneller Formel größer als 60 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin weniger als das 2-fache der oberen Normgrenze (ULN) für das Alter des Probanden. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase weniger als 3 x Obergrenze des normalen ULN. Gesamtbilirubin kleiner als 1,5 x Obergrenze des normalen ULN. Herzfunktion: Herzauswurffraktion größer oder gleich 50 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm oder einen MUGA-Scan (Multigated Acquisition) festgestellt, und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APML).
• Aktive extramedulläre AML im Zentralnervensystem (ZNS).
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung voraussichtlich die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Amgen Medical Monitor aufgenommen werden.
• Geschichte des Down-Syndroms oder jeglicher DNA-Fragilitätssyndrome wie Bloom-Syndrom.
• Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
• Jede Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunmodulatoren erfordert
• Patienten mit Vorgeschichte oder Vorliegen einer klinisch relevanten nicht-malignen ZNS-Erkrankung, die eine Behandlung erfordert (z. B. unkontrollierte Anfälle)
• Patienten mit klinisch relevanten oder unkontrollierten aktiven Infektionen
• Vorgeschichte oder Hinweise auf ein signifikantes kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmien (z. B. Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie usw.), koronare Angioplastie innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung, intrakardiale Defibrillatoren oder andere klinisch relevante Begleiterkrankung, die ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung, -verfahren oder -abschluss beeinträchtigen kann.
• Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose (z. B. Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg)
• Positiv für akute oder chronische Hepatitis C. Ausnahmen: Akute Hepatitis C und vollständig vom Virus befreit (nachgewiesen durch negative Viruslast). Chronische Hepatitis C mit nicht nachweisbarer Viruslast, definiert durch anhaltendes virologisches Ansprechen 24 Wochen (SVR24) nach Abschluss der Anti-Hepatitis-C-Behandlung.
• Lebendimpfstoff(e) innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung erhalten.
• Ungelöste Toxizitäten aus einer vorherigen Antitumortherapie, die nicht den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, Grad 1 entsprechen, mit Ausnahme von Myelosuppression (z. B. Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie) oder stabil und gut kontrolliert sind UND es eine Zustimmung gibt, sie zuzulassen sowohl vom Prüfer als auch vom Sponsor.
• Behandlung mit systemischen Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, nicht-topische systemische Kortikosteroide, Cyclosporin und Tacrolimus innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme (Ausnahme: niedrig dosierte systemische Kortikosteroide, wenn sie für Bluttransfusionsreaktionen oder ähnliches verwendet werden).
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung, mit Ausnahme von Biopsie und Einführung eines zentralen Venenkatheters.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit und unmittelbare Überempfindlichkeit gegenüber Komponenten von AMG 553 oder einem lymphodepletierenden Regime (Cyclophosphamid und Fludarabin).
• Andere Krebstherapie (z. B. Prüftherapie, Chemotherapie, Antikörpertherapie, molekulare zielgerichtete Therapie) innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der Leukapherese. Die Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist 3 Monate vor der Leukapherese ausgeschlossen.
• Vorherige Behandlung mit CAR-T oder einer anderen genetisch veränderten Zelltherapie.
• Vorhandensein einer klinisch relevanten Verweilleitung oder -drainage (z. B. perkutane Nephrostomiekanüle, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter).
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die zu einer Endorganverletzung führte oder innerhalb der letzten 2 Jahre vor der Einschreibung eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderte.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach dem Tag der AMG 553-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen oder stillen oder die beabsichtigen, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach dem Infusionstag von AMG 553 zu stillen.
• Männer, die nicht bereit sind, während der Studie bis zu 6 Monate nach dem AMG 553-Infusionstag auf eine Samenspende zu verzichten.
• Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach dem Infusionstag von AMG 553 nicht bereit sind, sexuelle Abstinenz zu praktizieren (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmittel zu verwenden.
• Der Proband ist wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und / oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes einzuhalten.
• Anamnese oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Amgen-Arztes, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.
• Patienten mit klinisch signifikanter vorbestehender Lebererkrankung, wie z. B. Zirrhose