Studio che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di FLT3 CAR-T AMG 553 nella LMA recidivante/refrattaria positiva per FLT3

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha fornito il consenso/assenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Età maggiore o uguale a 12 anni al momento della firma del consenso informato
• Leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (AML) come definita dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) come persistente o ricorrente dopo 1 o più cicli di trattamento (eccezioni indicate nei criteri di esclusione). I soggetti devono essere intolleranti o non idonei alle terapie disponibili (p. es., i pazienti con mutazioni FLT3 ITD/TKD devono aver fallito gli inibitori FLT3 come la midostaurina).
• Positività FLT3: l'espressione FLT3 sui mieloblasti deve essere confermata mediante citometria a flusso di laboratorio locale utilizzando un anticorpo mirato a CD135 (FLT3)
• Mieloblasti superiori al 5% nel midollo osseo e/o nel sangue periferico, come confermato dall'immunofenotipo mediante citometria a flusso.
• Il soggetto deve avere un donatore o una fonte di cellule staminali identificata per il trapianto allogenico, correlato (7/8 o 8/8 allele abbinato o aploidentico), non correlato (7/8 o 8/8 allele donatore abbinato) o fonte di cellule staminali del sangue del cordone ombelicale (almeno 4/6 abbinati).
• Karnofsky performance score maggiore o uguale a 50 (per soggetti di età superiore o uguale a 16 anni) o Lansky (per soggetti di età inferiore a 16 anni) performance score maggiore o uguale a 50.
• Adeguata funzione dell'organo, definita come segue: Funzione della coagulazione: tempo di protrombina tempo di protrombina/rapporto internazionale di normalizzazione (PT/INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore istituzionale della funzione renale normale come segue: Filtrazione glomerulare stimata tasso per formula istituzionale superiore a 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica inferiore a 2 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età del soggetto. Funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina inferiori a 3 volte il limite superiore del normale ULN. Bilirubina totale inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale ULN. Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione cardiaca maggiore o uguale al 50%, nessuna evidenza di versamento pericardico come determinato da un ecocardiogramma o scansione Multigated Acquisition (MUGA) e nessun risultato ECG clinicamente significativo.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con leucemia promielocitica acuta (APML).
• AML extramidollare attiva nel sistema nervoso centrale (SNC).
• I soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dovrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con l'Amgen Medical Monitor.
• Storia della sindrome di Down o di qualsiasi sindrome da fragilità del DNA come la sindrome di Bloom.
• Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 6 settimane prima dell'arruolamento
• Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 3 mesi prima dell'arruolamento
• Qualsiasi malattia del trapianto contro l'ospite che richieda una terapia sistemica con immunomodulatori
• Soggetti con anamnesi o presenza di malattia del SNC non maligna clinicamente rilevante che richiede trattamento (p. es., convulsioni non controllate)
• Soggetti con infezioni attive clinicamente rilevanti o non controllate
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare significativo incluso uno dei seguenti: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmie clinicamente significative (ad es. fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare ecc.), angioplastica coronarica entro 6 mesi prima della somministrazione, defibrillatori intracardiaci o disturbo concomitante clinicamente rilevante che può rappresentare un rischio per la sicurezza dei soggetti o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
• Storia di trombosi arteriosa (ad esempio, ictus o attacco ischemico transitorio) entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg)
• Positivo per epatite C acuta o cronica. Eccezioni: Epatite C acuta e completamente eliminata dal virus (dimostrata da carica virale negativa). Epatite cronica C con carica virale non rilevabile definita da risposta virologica sostenuta 24 settimane (SVR24) dopo il completamento del trattamento anti-epatite C.
• Ricevuto/i vaccino/i vivo/i entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0 grado 1 ad eccezione della mielosoppressione (p. sia dallo sperimentatore che dallo sponsor.
• Trattamento con immunomodulatori sistemici inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi sistemici non topici, ciclosporina e tacrolimus entro 2 settimane prima dell'arruolamento (eccezione: corticosteroidi sistemici a basso dosaggio se utilizzati per reazioni trasfusionali o simili).
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dall'arruolamento ad eccezione della biopsia e dell'inserimento del catetere venoso centrale.
• Il soggetto ha sensibilità nota e ipersensibilità immediata a qualsiasi componente di AMG 553 o regime di linfodeplezione (ciclofosfamide e fludarabina).
• Altre terapie antitumorali (p. es., terapia sperimentale, chemioterapia, terapia anticorpale, terapia a bersaglio molecolare) entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve) prima della leucaferesi. L'uso di inibitori del checkpoint immunitario è escluso 3 mesi prima della leucaferesi.
• Precedente trattamento con qualsiasi CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata.
• Presenza di qualsiasi linea o drenaggio a permanenza clinicamente rilevante (p. es., tubo per nefrostomia percutanea, drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale/pericardico).
• Storia di malattia autoimmune (p. es., morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che ha provocato lesioni agli organi terminali o che ha richiesto immunosoppressione sistemica / agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni prima dell'arruolamento.
• Donne in età fertile che non sono disposte a praticare uno o più metodi di controllo delle nascite altamente efficaci dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo il giorno dell'infusione di AMG 553.
• Donne in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza o che allattano o che pianificano di allattare dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo il giorno di infusione di AMG 553.
• Maschi che non sono disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio fino a 6 mesi dopo il giorno dell'infusione di AMG 553.
• Soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare la contraccezione dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo il giorno dell'infusione di AMG 553.
• Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del medico Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
• Soggetti con malattia epatica preesistente clinicamente significativa, come la cirrosi