Zirkulationsfreie DNA-Bewertung als Instrument zur Vorhersage von Darmkrebs bei Probanden mit einem positiven fäkalen Immunoassay. (DEPLR)

Darmkrebs (CRC): ist eine der häufigsten Krebsarten mit geschätzten fast 42152 Neuerkrankungen in Frankreich für 2012. Die Inzidenz beträgt somit 30 neue Fälle pro Jahr pro 100 000 Einwohner in Frankreich. Es ist auch eine bedeutende Todesursache mit 10 Todesfällen pro Jahr pro 100.000 Einwohner. Mehr als 8 von 10 Patienten werden allein durch eine Operation geheilt, wenn eine frühe Form mit einer auf die Dickdarmwand begrenzten Tumorausdehnung und fehlender proximaler Lymphknoteninvasion entdeckt wird. Da den meisten invasiven Krebserkrankungen eine gutartige Krebsvorstufe namens Adenom vorausgeht, ist es allgemein bekannt, dass die Erkennung dieser Adenome (und insbesondere derjenigen mit hohem Krebsrisiko: Adenome größer als 10 mm oder Adenome bei schwerer Dysplasie) folgt durch ihre endoskopische Exzision (Polypektomie via Koloskopie) die Entstehung eines invasiven CRC verhindern und letztlich das Überleben der so erkannten Population verbessern können. Gerade die Möglichkeit, während einer asymptomatischen Phase der Erkrankung an dieser Sequenz Adenomacancer einzugreifen, ist Grundlage des Angebots zum Screening auf CRC. CRC-Screening: Es gibt 3 Risikostufen für die Entwicklung von CRC: moderat, hoch oder sehr hoch. Für jede Risikostufe werden geeignete Folgeempfehlungen ausgesprochen mittleres Risiko, CRC zu entwickeln, Personen über 50 Jahre. Diese Risikopatienten sind auch die zahlreichsten. Sie sind diejenigen, die an der Suche nach okkultem Blut im Stuhl beteiligt sind. Für Probanden mit mittlerem Risiko wurden zwei Screening-Methoden empfohlen, die linksseitige Rektosigmoidoskopie und wiederholte Tests auf okkultes Blut im Stuhl nach der Gaiac-Methode. Die letztgenannte Methode hat sich in Europa aus Gründen der Kosten und des Zugangs zur Behandlung schnell zu einer Referenzmethode für das CRC-Screening entwickelt. Es scheint sich jedoch um eine Methode zu handeln, die von den Patienten nicht sehr geschätzt wird (Manipulation mehrerer Stuhlproben), die wenig empfindlich ist und auch mit Hämoglobin tierischen Ursprungs interagieren kann. Diese Nachteile haben zu einem Interesse an anderen Verfahren zum Screenen von okkultem Blut im Stuhl geführt, wie z. B. immunologischen Verfahren. Immunologische Tests für Tests auf okkultes Blut im Stuhl sind in den letzten Jahren entstanden und haben sich schnell als Benchmark-Tests in Europa und dann in Frankreich (OC-Sensor-Test) im Rahmen des Massenscreenings etabliert. Kurz gesagt, 2 niederländische randomisierte Studien zeigten, dass der OC-Sensor-Immunoassay eine bessere Screeningleistung und -akzeptanz hatte als der Gaiac-Test. Insgesamt haben die verschiedenen Studien gezeigt, dass immunologische Tests zu mehr CRCs und fortgeschritteneren Neoplasien führen als der Gaiac-Test. Den Studien zufolge lag die Positivitätsrate bei Immunoassays zwischen 3 % und 6 %, der positive prädiktive Wert für fortgeschrittene Neoplasien mit OC Sensor bei etwa 45 % und der für invasiven Krebs bei 7 %. Daher ist der OC Sensor Stuhl-Immunoassay der Referenz-Screening-Test im Rahmen des organisierten Screenings von Patienten mit mittlerem CRC-Risiko. Im Falle eines positiven immunologischen Tests muss eine diagnostische Darmspiegelung systematisch organisiert werden, um die mögliche rektokolikische Ursache der so beobachteten Verdauungsblutung zu charakterisieren. Die Koloskopie identifiziert die Läsion und die dann durchgeführten Biopsien identifizieren genau die fortgeschrittene Natur (Adenom > 10 mm oder Adenom bei schwerer Dysplasie oder invasivem Krebs) oder nicht der Neoplasie. Die Koloskopie ist ein perfekt kontrollierter medizinischer Eingriff, der unter Narkose durchgeführt wird.

Es kann jedoch ausnahmsweise zu Blutungen, Perforationen des Dickdarms und starken Bauchschmerzen kommen, insbesondere wenn der endoskopische Eingriff mit einem Eingriff wie Biopsie oder Polypektomie verbunden ist. Die Praxis der Koloskopie ist jährlich für 3 Unfälle bei 1000 durchgeführten Koloskopien verantwortlich, was zu 1 Operation bei 1000 Koloskopien und leider zu 1 Todesfall pro 10 000 Koloskopien führt. Da die Darmspiegelung unter Narkose durchgeführt wird, zwingt dies den Patienten, einen Tag lang der Arbeit fernzubleiben, um einen Dritten nach Hause zu rufen. Obwohl die Koloskopie der empfindlichste und spezifischste Test für die Diagnose von Adenomen und CRCs ist, ist ihre diagnostische Leistung nicht absolut: Eine vollständige Darmspiegelung ist nur in 95 % der Fälle möglich. Bei der Koloskopie fehlen insbesondere 5 % der Adenome von mehr als 1 cm und 4 % der Dickdarmkrebse des rechten Dickdarms. Auch die Darmspiegelung ist mit Kosten verbunden. Somit wäre jeder nicht-invasive Test, der in der Lage ist, eine Diagnose von invasivem Krebs zu stellen oder dieselbe Krebsdiagnose nach einem positiven immunologischen fäkalen Screening-Test zu verwerfen, in der Lage, die Verwendung einer diagnostischen Koloskopie und somit die Risiken und damit verbundenen Beschränkungen zu reduzieren. Messung der im zirkulierenden Blut vorhandenen DNA (zirkulierende DNA oder cfDNA): ermöglichte einen bedeutenden Fortschritt in der personalisierten Behandlung von Krebs, als ein nicht-invasiver Test, der diagnostische, prognostische, theranostische und therapeutische Follow-up-Typen liefern kann. Die Teams des IRCM von Montpellier haben einen Test namens IntPlex® entwickelt, der in der Lage ist, die multiparametrische Analyse dieser cfDNA zu ermöglichen.

Diese innovative Technologie wurde patentiert und technisch und klinisch an großen Kohorten von Patienten mit verschiedenen Krebsarten und für mehrere Arten von genetischen Mutationen validiert. Kurz gesagt ermöglicht diese Intplex®-Technologie die gleichzeitige Bestimmung von fünf cfDNA-Mess- und Charakterisierungsparametern: cfDNA-Gesamtkonzentration, Fragmentierung, Punktmutationserkennung, mutierte cfDNA-Konzentration und Mutationslast.

Plasma-cfDNA-Konzentrationen bei Patienten mit CRC sind signifikant höher als bei gesunden Personen. Diese Konzentrationen nehmen bei Patienten in Remission progressiv ab, während sie bei Patienten evolutionär oder bei Rezidiven ansteigen. Diese Maßnahme erweist sich auch als hervorragendes Instrument, um Patienten mit metastasiertem CRC von Patienten mit einer schlechteren Prognose zu unterscheiden. Ziel der Arbeit ist es, die cfDNA-Konzentration bei Probanden zu messen, die sich aufgrund eines positiven immunologischen Stuhltests einer Koloskopie unterziehen.