MNK-Inhibitor AUM001 in Kombination mit entweder Pembrolizumab oder Irinotecan zur Behandlung von metastasierendem Darmkrebs

Haupteinschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
2. Die Probanden sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt

3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CRC.

   1. Eine lokal festgestellte histologische Diagnose ist für den Studieneintritt in Modul 1 akzeptabel.
   2. Probanden können unabhängig vom Mikrosatelliten-Stabilitätsstatus in Modul 1 eingeschrieben werden.
   3. Nur Probanden mit CRC MSS werden in Modul 2, Arm B' eingeschrieben.

4. Probanden, die mehr als 2 vorherige Therapielinien für ihr CRC hatten.

   1. Die vorherige Anwendung von Irinotecan oder Irinotecan-haltigen Regimen ist erlaubt
   2. CRC MSI-H-Patienten sollten mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt worden sein und unter einer solchen Therapie Fortschritte gemacht haben oder sich als resistent, refraktär oder intolerant gegenüber dem Checkpoint-Inhibitor erwiesen haben
   3. Patienten mit einer verfügbaren molekular zielgerichteten Therapie wie Antikörper gegen VEGF/R, EGFR, Encorafenib/Cetuximab vor Studieneintritt. Darüber hinaus sollte Patienten mit Treibermutationen, für die eine von der FDA zugelassene Therapie wie BRAF V600E, HER2 oder NTRK verfügbar ist, eine solche Therapie vor Studieneintritt angeboten worden sein.
   4. Patienten mit CRC können in Arm C' aufgenommen werden, wenn sie ein etabliertes 5-Fluorouracil-haltiges Regime nicht bestanden haben und nach einer Kombinationstherapie auf Oxaliplatin- oder Irinotecan-Basis Fortschritte gemacht haben und keine Treibermutation haben, für die es eine zugelassene zielgerichtete Therapie gibt.
5. Der Proband muss eine archivierte Tumorgewebeprobe oder einen neu erhaltenen Kern oder eine Exzisions- oder Stanznadelbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben.
6. Haben Sie eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, wie vom örtlichen Prüfer / Radiologen vor Ort beurteilt.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
8. Haben Sie eine vorhergesagte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Haben Sie eine ausreichende Organfunktion
10. HIV-infizierte Teilnehmer müssen sich einer antiretroviralen Therapie (ART) unterziehen und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/Erkrankung haben
11. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Muss bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
12. Frauen im nicht gebärfähigen Alter: Der Nachweis des postmenopausalen Status ist erforderlich.
13. Männliche Probanden: Nicht sterilisierte männliche Probanden, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv zu sein, müssen ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Männliche Probanden sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten.

Hauptausschlusskriterien

1. Hat eine Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats, es sei denn, die Malignität wurde mit kurativer Absicht behandelt und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls ist
2. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
3. Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was vor der Studienbehandlung kürzer ist.
4. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
5. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
6. Schwanger oder stillend
7. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder eine Hepatitis-B- (definiert als HbsAg-reaktiv) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen wird).
8. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
9. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
10. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die die Unfähigkeit verursachen, orale Medikamente einzunehmen.
11. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist, und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines Grades abgesetzt 3 oder höher irAE.
12. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen oder eine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte gehabt haben.
13. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.