PT886 Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs und des Pankreas

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter und in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Protokoll einzuhalten.
2. Messbare Erkrankung gemäß den RECIST V1.1-Kriterien für solide Tumoren.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler fortgeschrittener oder metastasierter solider Magen-, gastroösophagealer Übergang (GEJ) oder Pankreastumor (Adenokarzinomtyp), der zuvor wegen einer fortgeschrittenen (metastasierenden oder nicht resezierbaren) Erkrankung behandelt wurde oder für den eine Behandlung nicht verfügbar ist oder nicht vertragen wird.
4. HER2-überexprimierende Magen- und GEJ-Adenokarzinom-Patienten müssen eine Anti-HER2-Therapie (wie Trastuzumab) erfahren haben oder eine Anti-HER2-Therapie wird nicht vertragen.

5. Kann eine Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe (Archivgewebe oder frische Biopsie) bereitstellen, die auf Claudin 18.2-Expression und andere Biomarker untersucht werden soll. Die Biopsie muss eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie sein. Die Feinnadelaspiration ist unzureichend. Archivgewebe ist akzeptabel, wenn die Biopsie innerhalb von 6 Monaten abgeschlossen wurde.

   • Für die Aufnahme in die Dosiseskalationsphase ist die Bewertung der Claudin 18.2-Expression nicht Teil der Aufnahmekriterien; Die Bewertung wird jedoch während der Studie durchgeführt, um die Analyse potenzieller Responder zu unterstützen.
   • NUR für die Aufnahme in die Dosiserweiterungsphase der Studie muss die Tumorprobe des Patienten Claudin 18.2 in Tumorzellen exprimieren, wie durch zentrale immunhistochemische (IHC) Labortests bestimmt. Die minimale Expression von Claudin 18.2 ist durch Auswertung von Tumorproben aus der Dosiseskalationsphase zu bestimmen.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

7. Angemessene Organfunktion bestätigt beim Screening und innerhalb von 96 Stunden nach Beginn der Behandlung, nachgewiesen durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,5 g/dl (RBC-Transfusionen sind in den 4 Wochen vor der Einschreibung nicht erlaubt).
   • Blutplättchen (plt) ≥ 100 × 109/l
   • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ohne Lebermetastasen (bzw. < 3,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
8. Auflösung aller akuten unerwünschten Ereignisse infolge früherer Krebstherapien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) des National Cancer Institute (NCI) Grad ≤ 1 oder Baseline (außer Alopezie oder Neuropathie).
9. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen < 24 Monate nach Beginn der Menopause (hatten in den letzten 24 Monaten eine Menstruationsblutung) und sind im gebärfähigen Alter (Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder bilateral Oophorektomie ist kein Schwangerschaftstest erforderlich).
10. Muss zustimmen, während der Studie und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft (einschließlich männlicher und weiblicher Teilnehmer und Partner von Studienteilnehmern) zu vermeiden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die bewährte, sachgerechte Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
3. Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten zwölf Monate eine systemische Behandlung erforderte.
4. Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Kortikosteroiddosen, die Prednison 10 mg pro Tag oder weniger entsprechen, sind erlaubt.
5. Patienten mit (nicht infektiöser) Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderte, aktueller Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte. Vorgeschichte einer COVID-19-Pneumonie mit fibrotischen Veränderungen.

6. Patienten mit unbehandelten Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (ZNS) oder fortgeschrittenen Gehirn-/ZNS-Metastasen (z. B. Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Gehirnmetastasen oder neuer neurologischer Symptome, die auf Gehirn-/ZNS-Metastasen zurückzuführen sind).

   Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Kortikosteroide mehr erhalten und seit 28 Tagen klinisch stabil sind, können aufgenommen werden.

7. Patienten mit bekannter gleichzeitiger bösartiger Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 24 Monaten wegen aktiver Erkrankung behandelt werden musste. Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen, die zuvor potenziell kurativ behandelt wurden Therapie.
8. Patienten, die ein Prüfpräparat erhalten haben, < 5 Halbwertszeiten.
9. Vorherige T-Zell-, NK-Zell-, Claudin-18-Inhibitor-Therapie oder CD47-Inhibitor-Therapie oder Anti-SIRPα (signalregulatorisches Protein alpha)-Targeting-Agenten (vorherige Checkpoint-Inhibitor-Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Therapien sind zulässig).
10. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten haben (Ausnahme Janssen JNJ-78436735 COVID-19-Impfstoff).

11. Beeinträchtigte Herzfunktion oder signifikante Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    • LVEF < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
    • Angeborenes Long-QT-Syndrom
    • QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG
    • Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
    • Akuter Myokardinfarkt oder Schlaganfall ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
12. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als Blutdruck von ≥ 150 mmHg systolisch und/oder ≥ 90 mmHg diastolisch beim Screening).
13. Frühere hämolytische Anämie oder Evans-Syndrom in den letzten 3 Monaten.
14. Erythrozytentransfusion während des 4-wöchigen Zeitraums vor der Einschreibung. Erythrozytentransfusionen sind während des Screening-Zeitraums und vor der Aufnahme zur Erfüllung der Hämoglobin-Einschlusskriterien nicht gestattet.
15. Patienten mit einer Neuropathie ≥ Grad 3.
16. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. unkontrollierte Hypertriglyceridämie [Triglyceride > 500 mg/dl] oder aktive Infektion, die eine parenterale Behandlung erfordert), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
17. Patienten, die eine Chemotherapie, ≤ 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen, je nachdem, was kürzer ist (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C), eine zielgerichtete Therapie oder eine Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben
18. Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben
19. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie erholt haben.
20. Aktive Magenperforation, Pylorusobstruktion, vollständige Gallenobstruktion, vollständige oder unvollständige Darmobstruktion, die eine klinische Intervention erfordert, oder Pleuraerguss oder Peritonealerguss, der eine klinische Intervention erfordert.
21. Patienten, die derzeit mit therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin®) oder anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien behandelt werden (andere Antikoagulanzien wie Antithrombin oder Faktor-X-Hemmer sind erlaubt).
22. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch; Patienten mit gut kontrolliertem HIV können nach Ermessen des Prüfers und Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden).
23. Nachweis einer aktiven Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C, die nicht ausreichend kontrolliert wird. (Für Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C kann die Aufnahme nach Ermessen des Prüfarztes und Genehmigung des Sponsors gestattet werden.)
24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, Therapien oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen und die sichere Teilnahme und Compliance des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten. Zum Beispiel Zustände, die von der Etablierung eines Kollateralkreislaufs abhängen, wie periphere arterielle Gefäßerkrankung, Erholungsphase nach Myokardinfarkt usw.
25. Hat Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Polysorbat 80, L-Histidin, Saccharose, L-Arginin-HCl (PT886 inaktive Inhaltsstoffe).