Studie zur Untersuchung der Assoziation von NP137 mit der Atezolizumab-Bevacizumab-Kombination in der ersten Linie bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (Liver-NET1)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre alt
2. Histologisch bestätigt (Leberbiopsie innerhalb der letzten 24 Wochen) und dokumentiertes inoperables hepatozelluläres Karzinom
3. Keine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittenem HCC.
4. Lebertumorlast < 50 % der Leber (nach Einschätzung des Prüfarztes)
5. Child-Pugh A (≤ 6) ohne Vorgeschichte einer zirrhotischen Dekompensation innerhalb der letzten 6 Monate
6. Antivirale Therapie erforderlich bei Hepatitis-B-Virus-Patienten (Hepatitis-B-Antigen-positiv)
7. Bereitschaft zur Leberbiopsie zwischen C4 und C5
8. Vorhandensein eines messbaren Tumors gemäß RECIST v1.1-Kriterien
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
10. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
11. Fehlen einer früheren Leberdekompensation
12. Im Falle einer Zirrhose muss der letzte Ösophagusvarizennachweis durch esogastroduodenale Endoskopie innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Einschluss erfolgen

13. Angemessene hämatologische Funktion vor der ersten Dosis von NP137, definiert als:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/µl
    2. Hämoglobin ≥ 9 g/dL ohne Transfusion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten geplanten Dosis von NP137
    3. Thrombozytenzahl > 50.000/µl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten geplanten Dosis von NP137

14. Angemessene Nierenfunktion vor der ersten Dosis, definiert als

    1. Serumkreatinin < 1,5 ULN
    2. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/m2 (durch Cockroft-Gault-Gleichung des 24-Stunden-Urins), wenn Kreatinin ≥ 1,5 x ULN
15. Angemessene Leberfunktion vor der ersten Dosis, definiert als AST/ALT ≤ 5 x ULN
16. Patientinnen im gebärfähigen Alter* müssen beim Screening und bei Studienbeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, eine hochwirksame** Verhütungsmethode anzuwenden. Der Patientin sollte geraten werden, die Empfängnisverhütung für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Einnahme fortzusetzen. Frauen mit Ausbleiben der zuvor aufgetretenen Menstruation für > 24 Monate oder Frauen jeden Alters, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden, gelten als nicht gebärfähig.
17. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden und/oder ab dem Zeitpunkt des Screenings bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der Dosisverabreichung keine Spermien zu spenden.
18. Geeignet für Computertomographie (CT) mit 3- oder 4-Phasen-Leber- oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Bauch und Becken und CT des Brustkorbs oder MRT des ganzen Körpers für anfängliche Messungen der Tumorgröße und anschließende Nachsorge.
19. Fehlen anderer klinisch relevanter Anomalien für Screening-Labortestergebnisse, wie vom Prüfarzt und Sponsor beurteilt.
20. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
21. Kann schriftliche Einverständniserklärungen verstehen und abgeben
22. Patienten, die vom Krankenversicherungssystem abgedeckt sind

Ausschlusskriterien:

1. Jede bekannte Vorgeschichte von Enzephalopathie
2. Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko
3. Bekannte Ösophagusvarizen mit kürzlich aufgetretenen Blutungen (innerhalb der letzten 6 Monate)
4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
5. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
6. Chronische Behandlung mit Immunsuppressiva (wie Steroiden) ≤ 6 Wochen vor der ersten geplanten Behandlungsdosis.
7. Größere chirurgische Eingriffe, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 1 Woche der ersten geplanten Dosis
8. Lokale Lebertherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens
9. Jeder klinisch signifikante kardiovaskuläre Zustand, wie vom Ermittler beurteilt
10. Schwere oder unkontrollierte Nierenerkrankung
11. Unbehandelte chronische Hepatitis B
12. Co-Infektion von HBV und HCV
13. Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen innerhalb von 14 Tagen nach dem Baseline-/Tag-1-Besuch
14. Kontraindikation für eine zwischen C4 und C5 geplante zusätzliche Leberbiopsie
15. Kontraindikation für die Infusion von jodhaltigen Kontrastmitteln
16. Bekannter aktueller Alkohol- (> 20 g/ Tag bei Frauen und > 30 g/ Tag bei Männern) oder Drogenmissbrauch
17. Geschichte der leptomeningealen Krankheit
18. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche
19. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs
20. Bekannte aktive Tuberkulose
21. Anamnese einer anderen Malignität als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko
22. Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von mindestens 6 Monaten nach der letzten Behandlungsdosis schwanger zu werden
23. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
24. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
25. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie
26. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln
27. Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie
28. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
29. Hinweise auf blutende Diathese oder signifikante Koagulopathie
30. Darmverschluss in der Anamnese und/oder klinische Anzeichen oder Symptome eines GI-Verschlusses einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr
31. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
32. Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen betrifft
33. Bekannte klinisch signifikante oder lebensbedrohliche Organ- oder systemische Erkrankung, so dass nach Ansicht des Prüfarztes die Bedeutung der Erkrankung die Teilnahme des Patienten an der Studie gefährdet
34. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Bestandteile des Studienmedikaments
35. Proband in Ausschlussfrist für eine andere Studie,
36. Person, die im Notfall nicht erreichbar ist
37. Personen gemäß den Artikeln L1121-5 bis L1121-8 des französischen Gesundheitsgesetzbuchs (dies entspricht allen geschützten Personen: schwangere oder gebärende Frauen, stillende Mütter, Personen, denen aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Entscheidung die Freiheit entzogen wurde, Personen, die einem rechtlichen Schutzmaßnahme).