Bewertung eines oralen EGFR-Inhibitors, DZD9008, bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-Mutationen (WU-KONG15) (WU-KONG15)

Einschlusskriterien:

1. Eine unterschriebene und datierte, schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre alt
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit dokumentierten EGFR-Mutationen aus einem lokalen Labor
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
5. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
6. Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.
7. Patient mit Progress oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie (außer behandlungsnaiver Patient mit EGFR-Exon20inen in Kohorte 4).
8. Patienten mit Hirnmetastasen (BM) können unter der Bedingung aufgenommen werden, dass BM stabil und neurologisch asymptomatisch ist und keine Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert.

9. Angemessene Funktion des Organsystems.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, gleichzeitig mit berechneter oder gemessener Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, oder ≥ 50 ml/min in 24 Stunden
   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN und Serumlipase ≤ 1,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Blutungsdiathese in der Vorgeschichte.
2. Frühere Malignität innerhalb von 2 Jahren erfordert eine aktive Behandlung.
3. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung größer als CTCAE-Grad 1 sind.
4. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung.
5. Kompression des Rückenmarks oder leptomeningeale Metastasen.
6. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV).

7. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs);
   • Alle klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms.
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT verlängert Intervall.
   • Vorgeschichte von Vorhofflimmern innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung von DZD9008, mit Ausnahme einer früheren medikamentösen Behandlung im Zusammenhang mit und Genesung.
8. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
9. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von DZD9008 ausschließen würde.
10. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von DZD9008 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie DZD9008.
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
12. Mitwirkung bei der Planung und Durchführung der Studie.
13. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.“