BMS-354825 oder Imatinib-Mesylat bei der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, die auf vorheriges Imatinib-Mesylat nicht angesprochen haben

KRANKHEITSMERKMALE:

• Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

  • Weniger als 15 % Blasten im peripheren Blut und Knochenmark
  • Weniger als 20 % Basophile im peripheren Blut
  • Weniger als 30 % Blasten und Promyelozyten im peripheren Blut und Knochenmark
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3 (es sei denn, die Thrombozytopenie ist auf eine kürzlich erfolgte Therapie zurückzuführen)
  • Keine extramedulläre Beteiligung (außer Leber oder Milz)
• Philadelphia-Chromosom (Ph)-positive Krankheit durch zytogenetische Analyse

• Muss während einer vorherigen Behandlung mit Imatinibmesylat* in einer Dosis von 400-600 mg/Tag** eine resistente Krankheit entwickelt haben, wie durch 1 der folgenden Punkte definiert:

  • Verlust der großen zytogenetischen Reaktion (MCyR)

    • Erreicht einen bestätigten MCyR und erfüllt anschließend nicht mehr die MCyR-Kriterien
    • Dokumentierter Anstieg der Ph-positiven Metaphasen um 30 % bei 2 zytogenetischen Analysen, die während der Behandlung mit Imatinibmesylat im Abstand von ≥ 4 Wochen durchgeführt wurden

  • Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR)

    • Erreicht eine bestätigte CHR und erfüllt anschließend nicht mehr die CHR-Kriterien bei allen Bewertungen über einen aufeinanderfolgenden 2-wöchigen Zeitraum während der Behandlung mit Imatinibmesylat
  • Kontinuierliche Erhöhung der WBC-Zahl bei ≥ 2 aufeinanderfolgenden Auswertungen im Abstand von ≥ 2 Wochen, wobei die abschließende Beurteilung eine Verdoppelung der WBC vom Nadir auf ≥ 20.000/mm^3 ODER einen absoluten Anstieg der WBC um > 50.000/mm^3 über der niedrigsten Zahl danach zeigt Beginnen Sie mit Imatinibmesylat
  • Keine CHR nach 3-monatiger Behandlung mit Imatinibmesylat in einer Dosis von 400-600 mg/Tag
  • Keine zytogenetische Reaktion nach 6-monatiger Behandlung mit Imatinibmesylat in einer Dosis von 400-600 mg/Tag
  • Kein MCyR nach 12-monatiger Behandlung mit Imatinibmesylat in einer Dosis von 400-600 mg/Tag. HINWEIS: *Imatinibmesylat muss nicht die letzte Behandlung für CML sein

HINWEIS: **Dosis von Imatinibmesylat ≤ 600 mg/Tag

• Kann die chronische Gabe von Imatinibmesylat in der höchsten Dosis, die während der vorherigen Behandlung erhalten wurde, tolerieren

  • Keine nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit Imatinibmesylat ≥ Grad 3
  • Keine Imatinibmesylat-bedingte hämatologische Toxizität Grad 4, die länger als 7 Tage andauert
  • Keine Imatinibmesylat-bedingte Toxizität, die zu einem Abbruch oder einer Unterbrechung der Einnahme für > 4 Wochen führte

• Keine zuvor identifizierte BCR-ABL-Mutation von 1 der folgenden Typen:

  • L248V
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/F
  • E255K/V
  • T315I/D
  • F317L
  • H369P/R

• Keine vorherige Diagnose einer CML in der beschleunigten Phase oder Blastenkrise

  • Patienten, die zuvor die Kriterien für CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise erfüllten, die während der Behandlung mit Imatinibmesylat eine CHR erreichten und anschließend in die CML in der chronischen Phase übergingen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Ungeeignet oder nicht bereit, sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu unterziehen

PATIENTENMERKMALE:

Alter

• 18 und älter

Performanz Status

• ECOG 0-1

Lebenserwartung

• Mindestens 3 Monate

Hämatopoetisch

• Siehe Krankheitsmerkmale

• Keine Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu CML, einschließlich einer der folgenden:

  • Angeborene Blutgerinnungsstörung (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
  • Erworbene Blutgerinnungsstörung, die innerhalb des letzten Jahres diagnostiziert wurde (z. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)

Leber

• Bilirubin ≤ 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• ALT und AST ≤ 2,5 mal ULN

Nieren

• Kreatinin ≤ 1,5-fache ULN
• Gesamtserum oder ionisiertes Calcium normal (Ergänzung erlaubt)

Herz-Kreislauf

• Herzfrequenz ≥ 50 Schläge/Minute per EKG
• Kein Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Keine unkontrollierte Angina in den letzten 3 Monaten
• Keine kongestive Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 3 Monate
• Kein diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
• Keine Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)

• Kein verlängertes QTc-Intervall (d. h. > 450 ms) im EKG mit Bazett-Korrektur

  • Eine hohe Bazett-Korrektur (d. h. > 450 ms) ist zulässig, vorausgesetzt, die Fridericia-Korrektur beträgt ≤ 450 ms

• Keine Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades

  • Herzschrittmacher erlaubt
• Kein unkontrollierter Bluthochdruck
• Keine andere unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung

Andere

• Nicht schwanger
• Kein Stillen während und für ≥ 3 Monate nach Studienteilnahme
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen ≥ 1 Monat vor, während und ≥ 3 Monate nach Studienteilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Magnesium und Kalium normal (Ergänzung erlaubt)
• Keine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die eine Studienteilnahme ausschließen würde
• Keine Demenz oder veränderter Geisteszustand, die eine Einverständniserklärung ausschließen würden
• Keine signifikanten Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt innerhalb der letzten 6 Monate
• Keine Hinweise auf Organfunktionsstörungen oder klinisch signifikante Abweichungen vom Normalwert bei körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, EKG oder klinischen Laborbestimmungen ohne Bezug zu CML, die eine Studienteilnahme ausschließen würden
• Keine Gefangenen oder Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit unfreiwillig inhaftiert sind

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

Biologische Therapie

• Mehr als 14 Tage seit vorherigem Interferon

Chemotherapie

• Mehr als 14 Tage seit vorherigem Cytarabin
• Vorherige oder gleichzeitige Gabe von Hydroxyharnstoff bei erhöhten WBC (d. h. WBC > 50.000/mm^3) erlaubt

Endokrine Therapie

• Nicht angegeben

Strahlentherapie

• Nicht angegeben

Operation

• Nicht angegeben

Andere

• Mehr als 7 Tage seit vorherigem Imatinibmesylat
• Mindestens 7 Tage seit vorherigem und kein gleichzeitiges niedrig dosiertes Aspirin (≤ 325 mg/Tag)
• Mindestens 14 Tage seit vorheriger und kein gleichzeitiges hochdosiertes Aspirin (> 325 mg/Tag)
• Mehr als 14 Tage seit vorheriger zielgerichteter niedermolekularer Antikrebsmittel
• Mehr als 28 Tage seit vorheriger Untersuchung oder antineoplastischen Wirkstoffen außer Hydroxyharnstoff oder Anagrelid

• Mindestens 5 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) seit vorheriger und keine gleichzeitigen Medikamente, die ein Risiko für die Entstehung von Torsades de Pointes bergen, einschließlich einer der folgenden:

  • Chinidin
  • Procainamid
  • Disopyramid
  • Amiodaron
  • Sotalol
  • Ibutilid
  • Dofetilid
  • Erythromycin
  • Clarithromycin
  • Chlorpromazin
  • Haloperidol
  • Mesoridazin
  • Thioridazin
  • Pimozid
  • Ziprasidon
  • Cisaprid
  • Bepridil
  • Droperidol
  • Methadon
  • Arsentrioxid
  • Chloroquin
  • Domperidon
  • Halofantrin
  • Levomethayl
  • Pentamidin
  • Sparfloxacin
  • Lidoflazin

• Mindestens 5 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) seit vorheriger und keiner gleichzeitigen Medikation, die die Thrombozytenfunktion direkt hemmt (außer Anagrelid bei Thrombozytose aufgrund von CML), einschließlich einer der folgenden:

  • Dipyridamol
  • Epoprostenol
  • Epitifibatid
  • Clopidogrel
  • Cilostazol
  • Abciximab
  • Ticlopidin

• Mindestens 5 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) seit vorheriger und keiner gleichzeitigen Antikoagulation (z. B. Warfarin, Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht [z. B. Danaparoid, Dalteparin, Tinzaparin oder Enoxaparin])

  • Gleichzeitiges prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin zur Vorbeugung von Katheterthrombosen und Heparinspülung für IV-Leitungen erlaubt
• Kein vorheriges BMS-354825

• Keine gleichzeitige CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, einschließlich einer der folgenden:

  • Ketoconazol
  • Ritonavir
  • Rifampin
  • Efavirenz
• Keine andere gleichzeitige Therapie für CML