BMS-354825 或甲磺酸伊马替尼治疗对既往甲磺酸伊马替尼无反应的慢性期慢性粒细胞白血病患者

疾病特征：

• 慢性期慢性粒细胞白血病 (CML) 的诊断，满足以下所有标准：

  • 外周血和骨髓中的原始细胞少于 15%
  • 外周血嗜碱性粒细胞少于20%
  • 外周血和骨髓中的原始细胞和早幼粒细胞少于 30%
  • 血小板计数 ≥ 100,000/mm^3（除非近期治疗导致血小板减少）
  • 无髓外受累（肝脏或脾脏除外）
• 通过细胞遗传学分析发现费城染色体 (Ph) 阳性疾病

• 必须在使用甲磺酸伊马替尼* 400-600 mg/天** 的先前治疗期间发生耐药性疾病，定义为以下 1 项：

  • 主要细胞遗传学反应缺失 (MCyR)

    • 达到确认的 MCyR，随后不再符合 MCyR 标准
    • 在甲磺酸伊马替尼治疗期间进行的间隔≥ 4 周的 2 次细胞遗传学分析显示 Ph 阳性中期增加 30%

  • 完全血液学反应 (CHR) 丧失

    • 在使用甲磺酸伊马替尼治疗期间连续 2 周内达到确认的 CHR，随后在所有评估中不再符合 CHR 标准
  • 在间隔 ≥ 2 周的 ≥ 2 次连续评估中持续增加 WBC 计数，最终评估显示 WBC 从最低点翻倍至 ≥ 20,000/mm^3 或 WBC 绝对增加超过 50,000/mm^3 高于之后的最低计数开始使用甲磺酸伊马替尼
  • 用甲磺酸伊马替尼 400-600 mg/天的剂量治疗 3 个月后无 CHR
  • 用甲磺酸伊马替尼 400-600 mg/天的剂量治疗 6 个月后无细胞遗传学反应
  • 以 400-600 mg/天的剂量使用甲磺酸伊马替尼治疗 12 个月后无 MCyR 注意：*甲磺酸伊马替尼不需要是 CML 的最新治疗方法

注意：**甲磺酸伊马替尼剂量≤ 600 mg/天

• 能够耐受甲磺酸伊马替尼在先前治疗期间接受的最高剂量的长期给药

  • 无甲磺酸伊马替尼相关的非血液学毒性 ≥ 3 级
  • 没有持续超过 7 天的 4 级甲磺酸伊马替尼相关血液学毒性
  • 没有导致停药或中断给药 > 4 周的甲磺酸伊马替尼相关毒性

• 先前未发现以下类型之一的 BCR-ABL 突变：

  • L248V
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/F
  • E255K/V
  • T315I/D
  • F317L
  • H369P/R

• 没有加速期或急变期 CML 的先前诊断

  • 既往符合加速期或急变期 CML 标准但在使用甲磺酸伊马替尼治疗期间达到 CHR 然后随后进展为慢性期 CML 的患者不符合条件
• 不符合或不愿接受造血干细胞移植

患者特征：

年龄

• 18岁及以上

性能状态

• 心电图 0-1

预期寿命

• 至少3个月

造血的

• 见疾病特征

• 没有与 CML 无关的显着出血性疾病病史，包括以下任何一项：

  • 先天性出血性疾病（例如血管性血友病）
  • 在过去一年内诊断出获得性出血性疾病（例如 获得性抗因子 VIII 抗体）

肝脏

• 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 2.0 倍
• ALT 和 AST ≤ ULN 的 2.5 倍

肾脏

• 肌酐≤ ULN 的 1.5 倍
• 总血清或离子钙正常（允许补充）

心血管

• EKG 心率 ≥ 50 次/分钟
• 近6个月内无心肌梗塞
• 过去 3 个月内无不受控制的心绞痛
• 近 3 个月内无充血性心力衰竭
• 没有确诊或疑似先天性长 QT 综合征
• 没有有临床意义的室性心律失常病史（例如，室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）

• 使用 Bazett 校正的 EKG 没有延长 QTc 间期（即 > 450 毫秒）

  • 如果 Fridericia 校正≤ 450 毫秒，则允许高 Bazett 校正（即 > 450 毫秒）

• 无二度或三度心脏传导阻滞病史

  • 允许安装心脏起搏器
• 没有不受控制的高血压
• 无其他不受控制或显着的心血管疾病

其他

• 未怀孕
• 参与研究期间和之后 ≥ 3 个月没有护理
• 妊娠试验阴性
• 生育患者必须在参与研究前、期间和参与后 ≥ 3 个月内使用有效避孕措施 ≥ 1 个月
• 镁和钾正常（允许补充）
• 没有严重的不受控制的医学障碍或活动性感染会妨碍研究参与
• 没有痴呆症或精神状态改变会妨碍给予知情同意
• 在过去 6 个月内没有明显的胃肠道出血
• 没有证据表明器官功能障碍或体格检查、生命体征、心电图或与 CML 无关的临床实验室测定与正常情况有任何临床显着偏差，这将妨碍参与研究
• 没有因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被非自愿监禁的囚犯或患者

先前的同步治疗：

生物疗法

• 自上次使用干扰素以来超过 14 天

化疗

• 自上次使用阿糖胞苷后超过 14 天
• 允许先前或同时使用羟基脲治疗 WBC 升高（即 WBC > 50,000/mm^3）

内分泌治疗

• 未指定

放疗

• 未指定

外科手术

• 未指定

其他

• 自之前使用甲磺酸伊马替尼以来超过 7 天
• 至少 7 天前没有同时服用低剂量阿司匹林（≤ 325 毫克/天）
• 自上次服用高剂量阿司匹林（> 325 mg/天）以来至少 14 天
• 自先前靶向小分子抗癌剂以来超过 14 天
• 自先前的研究或抗肿瘤药物（羟基脲或阿那格雷除外）以来超过 28 天

• 至少 5 天或 5 个半衰期（以较长者为准），并且没有同时使用可能引起尖端扭转型室性心动过速的药物，包括以下任何一种：

  • 奎尼丁
  • 普鲁卡因胺
  • 丙吡胺
  • 胺碘酮
  • 索他洛尔
  • 伊布利特
  • 多非利特
  • 红霉素
  • 克拉霉素
  • 氯丙嗪
  • 氟哌啶醇
  • 美索达嗪
  • 甲硫哒嗪
  • 匹莫齐特
  • 齐拉西酮
  • 西沙必利
  • 苄普地尔
  • 氟哌利多
  • 美沙酮
  • 三氧化二砷
  • 氯喹
  • 多潘立酮
  • 卤泛群
  • 左美沙灵
  • 喷他脒
  • 司帕沙星
  • 利多氟嗪

• 至少 5 天或 5 个半衰期（以较长者为准），并且没有同时使用直接抑制血小板功能的药物（阿那格雷治疗 CML 引起的血小板增多症除外），包括以下任何一项：

  • 双嘧达莫
  • 依前列醇
  • 依替巴肽
  • 氯吡格雷
  • 西洛他唑
  • 阿昔单抗
  • 噻氯匹定

• 至少 5 天或 5 个半衰期（以较长者为准）之前且未同时使用抗凝剂（例如，华法林、肝素或低分子肝素 [例如，达那肝素、达肝素、亭扎肝素或依诺肝素]）

  • 允许同时使用预防性低剂量华法林预防导管血栓形成和 IV 管路肝素冲洗
• 没有先前的 BMS-354825

• 没有并发的 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，包括以下任何一种：

  • 酮康唑
  • 利托那韦
  • 利福平
  • 依法韦仑
• CML 无其他同时治疗