BMS-354825 o Imatinib mesilato nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che non ha risposto a precedente imatinib mesilato

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Diagnosi di leucemia mieloide cronica in fase cronica (LMC), che soddisfa tutti i seguenti criteri:

  • Meno del 15% di blasti nel sangue periferico e nel midollo osseo
  • Meno del 20% di basofili nel sangue periferico
  • Meno del 30% di blasti e promielociti nel sangue periferico e nel midollo osseo
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3 (a meno che la trombocitopenia non sia dovuta a terapia recente)
  • Nessun coinvolgimento extramidollare (diverso da fegato o milza)
• Malattia positiva al cromosoma Philadelphia (Ph) mediante analisi citogenetica

• Deve aver sviluppato una malattia resistente durante il precedente trattamento con imatinib mesilato* alla dose di 400-600 mg/giorno**, come definito da 1 dei seguenti:

  • Perdita della risposta citogenetica maggiore (MCyR)

    • Raggiunto un MCyR confermato e successivamente non soddisfa più i criteri MCyR
    • Aumento documentato delle metafasi Ph-positive del 30% su 2 analisi citogenetiche eseguite a distanza di ≥ 4 settimane durante il trattamento con imatinib mesilato

  • Perdita della risposta ematologica completa (CHR)

    • Raggiunto un CHR confermato e successivamente non soddisfa più i criteri CHR in tutte le valutazioni per un periodo consecutivo di 2 settimane durante il trattamento con imatinib mesilato
  • Conta leucocitaria in continuo aumento su ≥ 2 valutazioni consecutive a distanza di ≥ 2 settimane con la valutazione finale che mostra un raddoppio della conta leucocitaria dal nadir a ≥ 20.000/mm^3 OPPURE un aumento assoluto della conta leucocitaria di > 50.000/mm^3 al di sopra del conteggio più basso dopo iniziare imatinib mesilato
  • Nessuna CHR dopo 3 mesi di trattamento con imatinib mesilato alla dose di 400-600 mg/die
  • Nessuna risposta citogenetica dopo 6 mesi di trattamento con imatinib mesilato alla dose di 400-600 mg/die
  • Nessun MCyR dopo 12 mesi di trattamento con imatinib mesilato alla dose di 400-600 mg/die NOTA: *Imatinib mesilato non deve essere il trattamento più recente per la LMC

NOTA: **Dose di imatinib mesilato ≤ 600 mg/giorno

• In grado di tollerare la somministrazione cronica di imatinib mesilato alla dose più alta ricevuta durante il trattamento precedente

  • Nessuna tossicità non ematologica correlata a imatinib mesilato ≥ grado 3
  • Nessuna tossicità ematologica correlata a imatinib mesilato di grado 4 di durata superiore a 7 giorni
  • Nessuna tossicità correlata a imatinib mesilato che ha portato all'interruzione o all'interruzione della somministrazione per > 4 settimane

• Nessuna mutazione BCR-ABL precedentemente identificata di 1 dei seguenti tipi:

  • L248V
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/F
  • E255K/V
  • T315I/D
  • F317L
  • H369P/R

• Nessuna diagnosi precedente di LMC in fase accelerata o crisi blastica

  • I pazienti che in precedenza soddisfacevano i criteri per la LMC in fase accelerata o in crisi blastica che hanno raggiunto la CHR durante il trattamento con imatinib mesilato e successivamente sono progrediti alla LMC in fase cronica non sono ammissibili
• Non idoneo o non disposto a sottoporsi a trapianto di cellule staminali ematopoietiche

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

Età

• 18 e oltre

Lo stato della prestazione

• ECOG 0-1

Aspettativa di vita

• Almeno 3 mesi

Ematopoietico

• Vedere Caratteristiche della malattia

• Nessuna storia di un disturbo emorragico significativo non correlato alla LMC, incluso uno dei seguenti:

  • Disturbo emorragico congenito (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato nell'ultimo anno (ad es. anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)

Epatico

• Bilirubina ≤ 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
• ALT e AST ≤ 2,5 volte ULN

Renale

• Creatinina ≤ 1,5 volte ULN
• Siero totale o calcio ionizzato normale (integrazione consentita)

Cardiovascolare

• Frequenza cardiaca ≥ 50 battiti/minuto all'ECG
• Nessun infarto miocardico negli ultimi 6 mesi
• Nessuna angina incontrollata negli ultimi 3 mesi
• Nessuna insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 3 mesi
• Nessuna sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
• Nessuna storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)

• Nessun intervallo QTc prolungato (cioè > 450 msec) all'ECG utilizzando la correzione di Bazett

  • La correzione di Bazett alta (cioè > 450 msec) è consentita a condizione che la correzione di Fridericia sia ≤ 450 msec

• Nessuna storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado

  • Consentito il pacemaker
• Nessuna ipertensione incontrollata
• Nessun'altra malattia cardiovascolare incontrollata o significativa

Altro

• Non incinta
• Nessuna assistenza infermieristica durante e per ≥ 3 mesi dopo la partecipazione allo studio
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace per ≥ 1 mese prima, durante e per ≥ 3 mesi dopo la partecipazione allo studio
• Magnesio e potassio normali (integrazione consentita)
• Nessun disturbo medico grave incontrollato o infezione attiva che precluderebbe la partecipazione allo studio
• Nessuna demenza o stato mentale alterato che precluderebbe il consenso informato
• Nessun sanguinamento significativo dal tratto gastrointestinale negli ultimi 6 mesi
• Nessuna evidenza di disfunzione d'organo o qualsiasi deviazione clinicamente significativa dal normale all'esame fisico, ai segni vitali, all'ECG o alle determinazioni cliniche di laboratorio non correlate alla LMC che precluderebbero la partecipazione allo studio
• Nessun detenuto o paziente incarcerato involontariamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. Malattia infettiva)

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

Terapia biologica

• Più di 14 giorni dal precedente interferone

Chemioterapia

• Più di 14 giorni dalla precedente citarabina
• Idrossiurea precedente o concomitante per globuli bianchi elevati (cioè, globuli bianchi > 50.000/mm^3) consentita

Terapia endocrina

• Non specificato

Radioterapia

• Non specificato

Chirurgia

• Non specificato

Altro

• Più di 7 giorni dal precedente imatinib mesilato
• Almeno 7 giorni dalla precedente e nessuna concomitante aspirina a basso dosaggio (≤ 325 mg/die)
• Almeno 14 giorni dalla precedente e nessuna concomitante aspirina ad alte dosi (> 325 mg/die)
• Più di 14 giorni da precedenti agenti antitumorali a piccole molecole mirati
• Più di 28 giorni da precedenti sperimentali o agenti antineoplastici ad eccezione di idrossiurea o anagrelide

• Almeno 5 giorni o 5 emivite (qualunque sia il maggiore) da farmaci precedenti e nessun farmaco concomitante che comporti un rischio di causare torsioni di punta, incluso uno dei seguenti:

  • Chinidina
  • Procainammide
  • Disopiramide
  • Amiodarone
  • Sotalolo
  • Ibutilide
  • Dofetilide
  • Eritromicina
  • Claritromicina
  • Clorpromazina
  • Aloperidolo
  • Mesoridazina
  • Tioridazina
  • Pimozide
  • Ziprasidone
  • Cisapride
  • Bepridil
  • Droperidolo
  • Metadone
  • Triossido di arsenico
  • Clorochina
  • Domperidone
  • Alofantrina
  • Levometadil
  • Pentamidina
  • Sparfloxacina
  • Lidoflazina

• Almeno 5 giorni o 5 emivite (qualunque sia il maggiore) dal precedente e nessun farmaco concomitante che inibisce direttamente la funzione piastrinica (eccetto anagrelide per la trombocitosi dovuta a LMC), incluso uno dei seguenti:

  • Dipiridamolo
  • Epoprostenolo
  • Epitifibatide
  • Clopidogrel
  • Cilostazolo
  • Abciximab
  • Ticlopidina

• Almeno 5 giorni o 5 emivite (qualunque sia maggiore) da anticoagulanti precedenti e nessun concomitante (ad es. warfarin, eparina o eparina a basso peso molecolare [ad es. danaparoid, dalteparina, tinzaparina o enoxaparina])

  • È consentita la contemporanea profilassi con warfarin a basso dosaggio per la prevenzione della trombosi del catetere e lavaggio con eparina per le linee IV
• Nessun precedente BMS-354825

• Nessun inibitore o induttore concomitante del CYP3A4, incluso uno dei seguenti:

  • Ketoconazolo
  • Ritonavir
  • Rifampicina
  • Efavirenz
• Nessun'altra terapia concomitante per la LMC