BMS-354825 ou mesilato de imatinibe no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica que não responderam ao mesilato de imatinibe anterior

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

• Diagnóstico de leucemia mielóide crônica (LMC) de fase crônica, atendendo a todos os seguintes critérios:

  • Menos de 15% de blastos no sangue periférico e na medula óssea
  • Menos de 20% de basófilos no sangue periférico
  • Menos de 30% de blastos e promielócitos no sangue periférico e na medula óssea
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3 (a menos que a trombocitopenia seja decorrente de terapia recente)
  • Sem envolvimento extramedular (exceto fígado ou baço)
• Doença cromossômica Filadélfia (Ph) positiva por análise citogenética

• Deve ter desenvolvido doença resistente durante o tratamento anterior com mesilato de imatinibe* na dose de 400-600 mg/dia**, conforme definido por 1 dos seguintes:

  • Perda da resposta citogenética principal (MCyR)

    • Atingiu um MCyR confirmado e, subsequentemente, não atende mais aos critérios de MCyR
    • Aumento documentado nas metáfases Ph-positivas em 30% em 2 análises citogenéticas realizadas com ≥ 4 semanas de intervalo durante o tratamento com mesilato de imatinibe

  • Perda da resposta hematológica completa (CHR)

    • Atingiu um CHR confirmado e, subsequentemente, não atende mais aos critérios de CHR em todas as avaliações durante um período consecutivo de 2 semanas durante o tratamento com mesilato de imatinibe
  • Aumentar continuamente a contagem de leucócitos em ≥ 2 avaliações consecutivas ≥ 2 semanas de intervalo com a avaliação final mostrando uma duplicação de leucócitos do nadir para ≥ 20.000/mm^3 OU um aumento absoluto de leucócitos em > 50.000/mm^3 acima da contagem mais baixa após iniciando mesilato de imatinibe
  • Sem CHR após 3 meses de tratamento com mesilato de imatinibe na dose de 400-600 mg/dia
  • Sem resposta citogenética após 6 meses de tratamento com mesilato de imatinibe na dose de 400-600 mg/dia
  • Sem MCyR após 12 meses de tratamento com mesilato de imatinibe na dose de 400-600 mg/dia NOTA: *Mesilato de imatinibe não precisa ser o tratamento mais recente para LMC

NOTA: **Dose de mesilato de imatinibe ≤ 600 mg/dia

• Capaz de tolerar a administração crônica de mesilato de imatinibe na dose mais alta recebida durante o tratamento anterior

  • Sem toxicidade não hematológica relacionada ao mesilato de imatinibe ≥ grau 3
  • Nenhuma toxicidade hematológica relacionada ao mesilato de imatinibe grau 4 com duração superior a 7 dias
  • Nenhuma toxicidade relacionada ao mesilato de imatinibe que levou à descontinuação ou interrupção da dosagem por > 4 semanas

• Nenhuma mutação BCR-ABL previamente identificada de 1 dos seguintes tipos:

  • L248V
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/F
  • E255K/V
  • T315I/D
  • F317L
  • H369P/R

• Sem diagnóstico prévio de LMC em fase acelerada ou crise blástica

  • Pacientes que previamente preencheram os critérios para LMC em fase acelerada ou crise blástica que atingiram RHC durante o tratamento com mesilato de imatinibe e posteriormente progrediram para LMC em fase crônica não são elegíveis
• Inelegíveis ou não dispostos a se submeter a transplante de células-tronco hematopoiéticas

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

Idade

• maiores de 18 anos

status de desempenho

• ECOG 0-1

Expectativa de vida

• Pelo menos 3 meses

hematopoiético

• Consulte as características da doença

• Sem história de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado à LMC, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Distúrbio hemorrágico congênito (por exemplo, doença de von Willebrand)
  • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado no último ano (p. anticorpos anti-fator VIII adquiridos)

hepático

• Bilirrubina ≤ 2,0 vezes o limite superior do normal (ULN)
• ALT e AST ≤ 2,5 vezes LSN

Renal

• Creatinina ≤ 1,5 vezes LSN
• Soro total ou cálcio ionizado normal (suplementação permitida)

Cardiovascular

• Frequência cardíaca ≥ 50 batimentos/minuto por EKG
• Nenhum infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• Sem angina descontrolada nos últimos 3 meses
• Sem insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 3 meses
• Sem diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo congênito
• Sem história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de Pointes)

• Nenhum intervalo QTc prolongado (ou seja, > 450 mseg) por EKG usando a correção de Bazett

  • Correção de Bazett alta (ou seja, > 450 mseg) permitida desde que a correção de Fridericia seja ≤ 450 mseg

• Sem história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau

  • Pacemaker permitido
• Sem hipertensão descontrolada
• Nenhuma outra doença cardiovascular não controlada ou significativa

Outro

• Não grávida
• Sem enfermagem durante e por ≥ 3 meses após a participação no estudo
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes por ≥ 1 mês antes, durante e ≥ 3 meses após a participação no estudo
• Magnésio e potássio normais (suplementação permitida)
• Nenhum distúrbio médico grave não controlado ou infecção ativa que impeça a participação no estudo
• Sem demência ou estado mental alterado que impeça o consentimento informado
• Nenhum sangramento significativo do trato gastrointestinal nos últimos 6 meses
• Nenhuma evidência de disfunção orgânica ou qualquer desvio clinicamente significativo do normal no exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma ou determinações laboratoriais clínicas não relacionadas à LMC que impeçam a participação no estudo
• Nenhum prisioneiro ou paciente encarcerado involuntariamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

terapia biológica

• Mais de 14 dias desde o interferon anterior

Quimioterapia

• Mais de 14 dias desde citarabina anterior
• Hidroxiureia anterior ou concomitante para WBC elevado (isto é, WBC > 50.000/mm^3) permitido

Terapia endócrina

• Não especificado

Radioterapia

• Não especificado

Cirurgia

• Não especificado

Outro

• Mais de 7 dias desde o mesilato de imatinibe anterior
• Pelo menos 7 dias desde antes e sem aspirina concomitante em baixa dose (≤ 325 mg/dia)
• Pelo menos 14 dias desde antes e sem aspirina em alta dose concomitante (> 325 mg/dia)
• Mais de 14 dias desde os primeiros agentes anticancerígenos de moléculas pequenas direcionados
• Mais de 28 dias desde investigação anterior ou agentes antineoplásicos, exceto hidroxiureia ou anagrelida

• Pelo menos 5 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) desde o uso de medicamentos anteriores e sem uso concomitante que apresentem risco de causar torsades de Pointes, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • quinidina
  • Procainamida
  • Disopiramida
  • Amiodarona
  • sotalol
  • Ibutilida
  • dofetilida
  • Eritromicina
  • claritromicina
  • Clorpromazina
  • Haloperidol
  • Mesoridazina
  • tioridazina
  • Pimozida
  • Ziprasidona
  • Cisaprida
  • Bepridil
  • Droperidol
  • Metadona
  • trióxido de arsênico
  • cloroquina
  • domperidona
  • halofantrina
  • Levometadil
  • Pentamidina
  • Esparfloxacina
  • Lidoflazina

• Pelo menos 5 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) desde a administração anterior e sem medicação concomitante que iniba diretamente a função plaquetária (exceto anagrelida para trombocitose devido a LMC), incluindo qualquer um dos seguintes:

  • dipiridamol
  • epoprostenol
  • Epitifibatide
  • Clopidogrel
  • cilostazol
  • Abciximabe
  • Ticlopidina

• Pelo menos 5 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) desde antes e sem anticoagulantes concomitantes (por exemplo, varfarina, heparina ou heparina de baixo peso molecular [por exemplo, danaparoide, dalteparina, tinzaparina ou enoxaparina])

  • Varfarina profilática concomitante de baixa dose para prevenção de trombose de cateter e heparina para acessos IV permitido
• Sem anterior BMS-354825

• Sem inibidores ou indutores CYP3A4 concomitantes, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Cetoconazol
  • Ritonavir
  • Rifampicina
  • Efavirenz
• Nenhuma outra terapia concomitante para LMC