BMS-354825 или мезилат иматиниба в лечении пациентов с хронической фазой хронического миелогенного лейкоза, которые не реагировали на предыдущее лечение мезилатом иматиниба

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Диагноз хронической фазы хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), отвечающий всем следующим критериям:

  • Менее 15% бластов в периферической крови и костном мозге
  • Менее 20% базофилов в периферической крови
  • Менее 30% бластов и промиелоцитов в периферической крови и костном мозге
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3 (если тромбоцитопения не связана с недавней терапией)
  • Нет экстрамедуллярного поражения (кроме печени или селезенки)
• Филадельфийская хромосома (Ph) - положительное заболевание при цитогенетическом анализе

• Должно развиться резистентное заболевание во время предшествующего лечения мезилатом иматиниба* в дозе 400–600 мг/сут**, что определяется одним из следующих критериев:

  • Потеря основного цитогенетического ответа (MCyR)

    • Достигнут подтвержденный MCyR и впоследствии больше не соответствует критериям MCyR
    • Документально подтвержденное увеличение числа Ph-положительных метафаз на 30% в 2 цитогенетических анализах, выполненных с интервалом ≥ 4 недель во время лечения иматинибом мезилатом.

  • Потеря полного гематологического ответа (CHR)

    • Достигнут подтвержденный CHR и впоследствии больше не соответствует критериям CHR по всем оценкам в течение последовательных 2-недельного периода во время лечения иматинибом мезилатом.
  • Непрерывное увеличение количества лейкоцитов при ≥ 2 последовательных оценках с интервалом ≥ 2 недель, при этом окончательная оценка показывает удвоение лейкоцитов от надира до ≥ 20 000/мм^3 ИЛИ абсолютное увеличение лейкоцитов на > 50 000/мм^3 по сравнению с самым низким показателем после начальный иматиниб мезилат
  • Отсутствие ЧСС через 3 мес лечения иматиниба мезилатом в дозе 400-600 мг/сут.
  • Отсутствие цитогенетического ответа через 6 мес лечения иматиниба мезилатом в дозе 400-600 мг/сут.
  • Отсутствие MCyR после 12 месяцев лечения мезилатом иматиниба в дозе 400–600 мг/сут ПРИМЕЧАНИЕ: *Мезилат иматиниба не обязательно должен быть самым последним средством лечения ХМЛ

ПРИМЕЧАНИЕ. ** Доза мезилата иматиниба ≤ 600 мг/сут.

• Способен переносить длительное введение мезилата иматиниба в самой высокой дозе, полученной во время предшествующего лечения.

  • Отсутствие негематологической токсичности, связанной с мезилатом иматиниба, ≥ 3 степени
  • Отсутствие гематологической токсичности 4 степени, связанной с мезилатом иматиниба, продолжительностью более 7 дней.
  • Отсутствие токсичности, связанной с мезилатом иматиниба, которая привела бы к прекращению или нарушению дозирования в течение > 4 недель.

• Отсутствие ранее идентифицированной мутации BCR-ABL 1 из следующих типов:

  • Л248В
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/Ф
  • Э255К/В
  • Т315И/Д
  • F317L
  • H369P/R

• Отсутствие предварительного диагноза фазы акселерации или бластного криза ХМЛ

  • Пациенты, которые ранее соответствовали критериям ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, достигшие CHR во время лечения иматиниба мезилатом, а затем впоследствии прогрессировавшие до ХМЛ в хронической фазе, не подходят.
• Не имеет права или не желает проходить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:

Возраст

• 18 и более

Состояние производительности

• ЭКОГ 0-1

Продолжительность жизни

• Минимум 3 месяца

кроветворный

• См. Характеристики заболевания

• Отсутствие в анамнезе значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с ХМЛ, включая любое из следующего:

  • Врожденное нарушение свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
  • Приобретенное нарушение свертываемости крови, диагностированное в течение последнего года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)

печеночный

• Билирубин ≤ 2,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5 раза выше ВГН

почечная

• Креатинин ≤ 1,5 раза выше ВГН
• Общий сывороточный или ионизированный кальций в норме (добавка разрешена)

Сердечно-сосудистые

• ЧСС ≥ 50 уд/мин по ЭКГ
• Отсутствие инфаркта миокарда в течение последних 6 мес.
• Отсутствие неконтролируемой стенокардии в течение последних 3 мес.
• отсутствие застойной сердечной недостаточности в течение последних 3 мес.
• Отсутствие диагностированного или подозреваемого врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Отсутствие в анамнезе клинически значимых желудочковых аритмий (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или пируэтной тахикардии)

• Отсутствие удлиненного интервала QTc (т. е.> 450 мс) на ЭКГ с поправкой Базетта

  • Высокая коррекция Базетта (т. е. > 450 мс) допускается при условии, что коррекция Фридериции составляет ≤ 450 мс.

• Отсутствие в анамнезе блокады сердца второй или третьей степени

  • Разрешен кардиостимулятор
• Нет неконтролируемой гипертензии
• Отсутствие других неконтролируемых или значительных сердечно-сосудистых заболеваний

Другой

• Не беременна
• Отсутствие ухода за больными во время и в течение ≥ 3 месяцев после участия в исследовании
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции в течение ≥ 1 месяца до, во время и в течение ≥ 3 месяцев после участия в исследовании.
• Магний и калий в норме (добавки разрешены)
• Отсутствие серьезного неконтролируемого медицинского расстройства или активной инфекции, препятствующей участию в исследовании.
• Отсутствие деменции или измененного психического статуса, которые препятствовали бы предоставлению информированного согласия.
• Отсутствие значительных кровотечений из желудочно-кишечного тракта в течение последних 6 мес.
• Отсутствие признаков органной дисфункции или каких-либо клинически значимых отклонений от нормы при физикальном обследовании, основных показателях жизнедеятельности, ЭКГ или клинических лабораторных определениях, не связанных с ХМЛ, которые исключали бы участие в исследовании.
• Нет заключенных или пациентов, которых принудительно помещают в тюрьму для лечения психического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

Биологическая терапия

• Более 14 дней после предыдущего интерферона

Химиотерапия

• Более 14 дней с момента предыдущего введения цитарабина
• Предшествующий или одновременный прием гидроксимочевины при повышенных лейкоцитах (т. е. лейкоцитах > 50 000/мм^3) разрешен

Эндокринная терапия

• Не указан

Лучевая терапия

• Не указан

Операция

• Не указан

Другой

• Более 7 дней с момента введения иматиниба мезилата
• Минимум 7 дней после предшествующего приема аспирина в низких дозах (≤ 325 мг/сут)
• По крайней мере, через 14 дней после предыдущего и без одновременного приема высоких доз аспирина (> 325 мг/день)
• Более 14 дней с момента предшествующего применения таргетных низкомолекулярных противоопухолевых препаратов
• Более 28 дней с момента предыдущего исследования или противоопухолевых препаратов, кроме гидроксимочевины или анагрелида

• По крайней мере, 5 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) с момента приема и отсутствие одновременных препаратов, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, включая любое из следующего:

  • Хинидин
  • Прокаинамид
  • дизопирамид
  • Амиодарон
  • соталол
  • Ибутилид
  • дофетилид
  • Эритромицин
  • Кларитромицин
  • Хлорпромазин
  • галоперидол
  • Мезоридазин
  • тиоридазин
  • пимозид
  • Зипразидон
  • Цизаприд
  • Бепридил
  • дроперидол
  • метадон
  • Триоксид мышьяка
  • Хлорохин
  • Домперидон
  • Галофантрин
  • левометадил
  • пентамидин
  • Спарфлоксацин
  • лидофлазин

• По крайней мере, 5 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) с момента приема и отсутствие одновременного приема лекарств, непосредственно ингибирующих функцию тромбоцитов (за исключением анагрелида для лечения тромбоцитоза вследствие ХМЛ), включая любое из следующего:

  • Дипиридамол
  • Эпопростенол
  • Эпитифибатид
  • клопидогрел
  • цилостазол
  • Абциксимаб
  • Тиклопидин

• По крайней мере, 5 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) с момента предшествующего приема антикоагулянтов (например, варфарин, гепарин или низкомолекулярный гепарин [например, данапароид, дальтепарин, тинзапарин или эноксапарин]) и отсутствие одновременного приема антикоагулянтов

  • Допускается одновременный профилактический прием низких доз варфарина для предотвращения тромбоза катетера и промывка гепарином для внутривенных катетеров.
• Нет предыдущей версии BMS-354825

• Нет одновременных ингибиторов или индукторов CYP3A4, включая любое из следующего:

  • Кетоконазол
  • Ритонавир
  • Рифампин
  • Эфавиренц
• Отсутствие другой сопутствующей терапии ХМЛ