BMS-354825 vagy imatinib-mezilát olyan krónikus fázisú, krónikus mielogén leukémiában szenvedő betegek kezelésében, akik nem reagáltak az előző imatinib-mezilátra

A BETEGSÉG JELLEMZŐI:

• Krónikus fázisú krónikus mielogén leukémia (CML) diagnózisa, amely megfelel az összes alábbi kritériumnak:

  • Kevesebb, mint 15% blastok a perifériás vérben és a csontvelőben
  • A perifériás vérben kevesebb mint 20% bazofil
  • Kevesebb, mint 30% blastok és promyelociták a perifériás vérben és a csontvelőben
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3 (kivéve, ha a thrombocytopenia a közelmúltban végzett kezelés következménye)
  • Nincs extramedulláris érintettség (kivéve a máj vagy a lép)
• Philadelphia kromoszóma (Ph)-pozitív betegség citogenetikai elemzéssel

• Rezisztens betegségnek kell kifejlődnie a 400-600 mg/nap** dózisú imatinib-meziláttal* végzett korábbi kezelés során, az alábbiak egyike szerint:

  • A fő citogenetikai válasz (MCyR) elvesztése

    • Megerősített MCyR-t ért el, és ezt követően már nem felel meg az MCyR-kritériumoknak
    • A Ph-pozitív metafázisok dokumentált növekedése 30%-kal 2 citogenetikai elemzés alapján, amelyeket legalább 4 hetes időközzel végeztek az imatinib-mezilát-kezelés során

  • A teljes hematológiai válasz (CHR) elvesztése

    • Megerősített CHR-t ért el, és ezt követően már nem felel meg a CHR-kritériumoknak az összes értékelés során az imatinib-mezilát-kezelés során egy egymást követő 2 hetes időszakban
  • Folyamatosan növekvő fehérvérsejtszám ≥ 2 egymást követő értékelésnél, ≥ 2 hét különbséggel, a végső értékelés pedig a WBC megduplázódását mutatja a legalacsonyabb értékről ≥ 20 000/mm^3 értékre VAGY a fehérvérsejtszám abszolút növekedése > 50 000/mm^3 a legalacsonyabb érték felett. kiinduló imatinib-mezilát
  • Nincs CHR 3 hónapos imatinib-mezilát 400-600 mg/nap dózisú kezelés után
  • Nincs citogenetikai válasz a 400-600 mg/nap imatinib-meziláttal végzett 6 hónapos kezelés után
  • Nincs MCyR 12 hónapos imatinib-mezilát-kezelés után 400-600 mg/nap dózisban. MEGJEGYZÉS: *Az imatinib-mezilátnak nem kell a CML legújabb kezelésének lennie.

MEGJEGYZÉS: **Imatinib-mezilát adagja ≤ 600 mg/nap

• Képes elviselni az imatinib-mezilát krónikus adagolását az előző kezelés során kapott legmagasabb dózisban

  • Nincs imatinib-meziláthoz kapcsolódó nem hematológiai toxicitás ≥ 3. fokozat
  • Nincs 4-es fokozatú imatinib-meziláthoz kapcsolódó hematológiai toxicitás, amely több mint 7 napig tart
  • Nem okozott imatinib-meziláthoz kapcsolódó toxicitást, amely az adagolás megszakításához vagy az adagolás megszakításához vezetett több mint 4 hétig

• Nincs korábban azonosított BCR-ABL mutáció az alábbi típusok közül egynél:

  • L248V
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/F
  • E255K/V
  • T315I/D
  • F317L
  • H369P/R

• Nincs előzetesen felgyorsult fázisú vagy blastos krízis CML diagnózisa

  • Azok a betegek, akik korábban megfeleltek az akcelerált fázisú vagy blasztos krízis CML kritériumainak, akik az imatinib-mezilát-kezelés során CHR-t értek el, majd ezt követően krónikus fázisú CML-be fejlődtek, nem jogosultak.
• Nem alkalmas vagy nem hajlandó vérképző őssejt-transzplantációra

A BETEG JELLEMZŐI:

Kor

• 18 év felettiek

Teljesítmény állapota

• ECOG 0-1

Várható élettartam

• Legalább 3 hónap

Hematopoetikus

• Lásd: Betegség jellemzői

• A kórelőzményben nincs olyan jelentős vérzési rendellenesség, amely nem kapcsolódik a CML-hez, beleértve a következőket:

  • Veleszületett vérzési rendellenesség (pl. von Willebrand-kór)
  • Az elmúlt évben diagnosztizált szerzett vérzési rendellenesség (pl. megszerzett VIII-as faktor elleni antitestek)

Máj

• Bilirubin ≤ a normál felső határ (ULN) 2,0-szorosa
• ALT és AST ≤ a ULN 2,5-szerese

Vese

• Kreatinin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese
• Teljes szérum vagy ionizált kalcium normál (kiegészítés megengedett)

Szív- és érrendszeri

• Pulzusszám ≥ 50 ütés/perc EKG alapján
• Nem volt szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban
• Nem volt kontrollálatlan angina az elmúlt 3 hónapban
• Nem volt pangásos szívelégtelenség az elmúlt 3 hónapban
• Nem diagnosztizált vagy gyanítható veleszületett hosszú QT-szindróma
• Nincsenek klinikailag jelentős kamrai aritmiák (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de Pointes)

• A Bazett-korrekciót használó EKG-n nincs hosszabb QTc-intervallum (azaz > 450 msec)

  • A High Bazett-korrekció (azaz > 450 msec) megengedett, feltéve, hogy a Fridericia-korrekció ≤ 450 msec

• Nincs másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében

  • Pacemaker engedélyezett
• Nincs ellenőrizetlen magas vérnyomás
• Nincs más ellenőrizetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség

Egyéb

• Nem terhes
• Nincs szoptatás a vizsgálatban való részvétel alatt és ≥ 3 hónapig azt követően
• Negatív terhességi teszt
• A termékeny betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk ≥ 1 hónapig a vizsgálatban való részvétel előtt, alatt és után ≥ 3 hónapig
• Normál magnézium és kálium (kiegészítés megengedett)
• Nincs olyan súlyos ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely kizárná a vizsgálatban való részvételt
• Nincs demencia vagy megváltozott mentális állapot, amely kizárná a tájékozott beleegyezés megadását
• Nem volt jelentős vérzés a gyomor-bél traktusból az elmúlt 6 hónapban
• Nincs bizonyíték szervi működési zavarra vagy klinikailag jelentős eltérésre a normálistól a fizikális vizsgálat, az életjelek, az EKG vagy a CML-hez nem kapcsolódó klinikai laboratóriumi meghatározások alapján, amelyek kizárnák a vizsgálatban való részvételt
• Nincsenek fogvatartottak vagy olyan betegek, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt akaratlanul bebörtönöznek.

ELŐZETES EGYIDEJŰ TERÁPIA:

Biológiai terápia

• Több mint 14 nap telt el az interferon előtt

Kemoterápia

• Több mint 14 nap az előző citarabin óta
• Előzetes vagy egyidejű hidroxi-karbamid a megnövekedett fehérvérsejtszámhoz (azaz WBC > 50 000/mm^3) megengedett

Endokrin terápia

• Nem meghatározott

Radioterápia

• Nem meghatározott

Sebészet

• Nem meghatározott

Egyéb

• Több mint 7 nap telt el az előző imatinib-mezilát óta
• Legalább 7 nap az előző óta, és nem egyidejűleg alacsony dózisú aszpirint (≤ 325 mg/nap)
• Legalább 14 nap az előző óta, és nem egyidejűleg nagy dózisú aszpirint (> 325 mg/nap)
• Több mint 14 nap telt el a kis molekulájú rákellenes szerek korábbi célzott alkalmazása óta
• Több mint 28 nap az előző vizsgálat vagy daganatellenes szerek alkalmazása óta, kivéve a hidroxi-karbamidot vagy az anagrelidet

• Legalább 5 nap vagy 5 felezési idő (amelyik nagyobb), a korábbi és nem egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek óta, amelyek torsades de Pointes kialakulásának kockázatát hordozzák, beleértve a következők bármelyikét:

  • kinidin
  • Prokainamid
  • Dizopiramid
  • Amiodaron
  • Sotalol
  • Ibutilid
  • Dofetilid
  • Eritromicin
  • Klaritromicin
  • Klórpromazin
  • Haloperidol
  • Mezoridazin
  • tioridazin
  • Pimozid
  • Ziprasidone
  • Cizaprid
  • Bepridil
  • Droperidol
  • metadon
  • Arzén-trioxid
  • Chloroquine
  • Domperidon
  • Halofantrin
  • Levometadil
  • Pentamidin
  • Sparfloxacin
  • Lidoflazin

• Legalább 5 nap vagy 5 felezési idő (amelyik nagyobb) a korábbi és nem egyidejűleg alkalmazott, közvetlenül thrombocyta-funkciót gátló gyógyszerek (kivéve a CML okozta trombocitózis kezelésére szolgáló anagrelid) óta, beleértve a következők bármelyikét:

  • Dipiridamol
  • Epoprosztenol
  • Epitifibatid
  • Clopidogrel
  • Cilostazol
  • Abciximab
  • Tiklopidin

• Legalább 5 nap vagy 5 felezési idő (amelyik nagyobb) a korábbi és nem egyidejű antikoagulánsok (például warfarin, heparin vagy kis molekulatömegű heparin [például danaparoid, dalteparin, tinzaparin vagy enoxaparin]) óta

  • Egyidejű profilaktikus kis dózisú warfarin a katétertrombózis megelőzésére és heparin-öblítés az IV vonalakhoz megengedett
• Nincs korábbi BMS-354825

• Nincsenek egyidejűleg CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, beleértve a következőket:

  • Ketokonazol
  • Ritonavir
  • Rifampin
  • Efavirenz
• Nincs más egyidejű terápia a CML kezelésére