BMS-354825 o mesilato de imatinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica que no respondieron al mesilato de imatinib anterior

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Diagnóstico de leucemia mielógena crónica (CML) en fase crónica, que cumple con todos los siguientes criterios:

  • Menos del 15% de blastos en sangre periférica y médula ósea
  • Menos del 20% de basófilos en sangre periférica
  • Menos del 30% de blastos y promielocitos en sangre periférica y médula ósea
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3 (a menos que la trombocitopenia se deba a un tratamiento reciente)
  • Sin afectación extramedular (aparte del hígado o el bazo)
• Enfermedad con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo por análisis citogenético

• Debe haber desarrollado una enfermedad resistente durante el tratamiento previo con mesilato de imatinib* a una dosis de 400-600 mg/día**, según lo definido por 1 de los siguientes:

  • Pérdida de la respuesta citogenética mayor (MCyR)

    • Logró un MCyR confirmado y posteriormente ya no cumple con los criterios de MCyR
    • Aumento documentado de metafases Ph positivas en un 30 % en 2 análisis citogenéticos realizados con ≥ 4 semanas de diferencia durante el tratamiento con mesilato de imatinib

  • Pérdida de la respuesta hematológica completa (CHR)

    • Logró una CHR confirmada y posteriormente ya no cumple con los criterios de CHR en todas las evaluaciones durante un período consecutivo de 2 semanas durante el tratamiento con mesilato de imatinib
  • Recuento de WBC en aumento continuo en ≥ 2 evaluaciones consecutivas con ≥ 2 semanas de diferencia, y la evaluación final muestra una duplicación del WBC desde el punto más bajo hasta ≥ 20 000/mm^3 O un aumento absoluto en WBC de > 50 000/mm^3 por encima del recuento más bajo después mesilato de imatinib inicial
  • Sin RHC tras 3 meses de tratamiento con mesilato de imatinib a dosis de 400-600 mg/día
  • Sin respuesta citogenética tras 6 meses de tratamiento con mesilato de imatinib a dosis de 400-600 mg/día
  • Sin MCyR después de 12 meses de tratamiento con mesilato de imatinib a una dosis de 400-600 mg/día NOTA: *No es necesario que el mesilato de imatinib sea el tratamiento más reciente para la LMC

NOTA: **Dosis de mesilato de imatinib ≤ 600 mg/día

• Capaz de tolerar la administración crónica de mesilato de imatinib en la dosis más alta recibida durante el tratamiento previo

  • Sin toxicidad no hematológica relacionada con el mesilato de imatinib ≥ grado 3
  • Sin toxicidad hematológica relacionada con el mesilato de imatinib de grado 4 que dure más de 7 días
  • Sin toxicidad relacionada con el mesilato de imatinib que condujo a la interrupción o interrupción de la dosificación durante > 4 semanas

• Ninguna mutación BCR-ABL previamente identificada de 1 de los siguientes tipos:

  • L248V
  • G250E
  • Q252H/R
  • Y253H/F
  • E255K/V
  • T315I/D
  • F317L
  • H369P/R

• Sin diagnóstico previo de LMC en fase acelerada o crisis blástica

  • Los pacientes que cumplieron previamente con los criterios de LMC en fase acelerada o crisis blástica que lograron CHR durante el tratamiento con mesilato de imatinib y luego progresaron posteriormente a LMC en fase crónica no son elegibles
• No elegible o no dispuesto a someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

Edad

• mayores de 18 años

Estado de rendimiento

• ECOG 0-1

Esperanza de vida

• Al menos 3 meses

hematopoyético

• Ver Características de la enfermedad

• Sin antecedentes de un trastorno hemorrágico importante no relacionado con la leucemia mieloide crónica, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Trastorno hemorrágico congénito (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el último año (p. anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)

Hepático

• Bilirrubina ≤ 2,0 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• ALT y AST ≤ 2,5 veces ULN

Renal

• Creatinina ≤ 1,5 veces ULN
• Calcio sérico total o ionizado normal (se permite la suplementación)

Cardiovascular

• Frecuencia cardíaca ≥ 50 latidos/minuto por EKG
• Sin infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Sin angina no controlada en los últimos 3 meses
• Sin insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 3 meses
• Sin diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo congénito
• Sin antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de Pointes)

• Sin intervalo QTc prolongado (es decir, > 450 mseg) por EKG usando la corrección de Bazett

  • Se permite la corrección de Bazett alta (es decir, > 450 ms) siempre que la corrección de Fridericia sea ≤ 450 ms

• Sin antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado

  • Marcapasos permitido
• Sin hipertensión no controlada
• Ninguna otra enfermedad cardiovascular no controlada o significativa

Otro

• No embarazada
• Sin lactancia durante y durante ≥ 3 meses después de la participación en el estudio
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante ≥ 1 mes antes, durante y ≥ 3 meses después de la participación en el estudio.
• Magnesio y potasio normales (suplementación permitida)
• Ningún trastorno médico grave no controlado o infección activa que impida la participación en el estudio
• Sin demencia o estado mental alterado que impida dar consentimiento informado
• Sin sangrado significativo del tracto gastrointestinal en los últimos 6 meses
• No hay evidencia de disfunción orgánica o cualquier desviación clínicamente significativa de lo normal en el examen físico, signos vitales, electrocardiograma o determinaciones de laboratorio clínico no relacionadas con CML que impedirían la participación en el estudio.
• Ningún preso o paciente que esté involuntariamente encarcelado para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

Terapia biológica

• Más de 14 días desde el interferón anterior

Quimioterapia

• Más de 14 días desde citarabina anterior
• Hidroxiurea previa o concurrente para leucocitos elevados (es decir, leucocitos > 50 000/mm^3) permitida

Terapia endocrina

• No especificado

Radioterapia

• No especificado

Cirugía

• No especificado

Otro

• Más de 7 días desde el mesilato de imatinib anterior
• Al menos 7 días desde la aspirina anterior y sin dosis bajas simultáneas (≤ 325 mg/día)
• Al menos 14 días desde la aspirina anterior y sin dosis altas simultáneas (> 325 mg/día)
• Más de 14 días desde antes de agentes anticancerígenos de molécula pequeña dirigidos
• Más de 28 días desde la investigación previa o agentes antineoplásicos excepto hidroxiurea o anagrelida

• Al menos 5 días o 5 semividas (lo que sea mayor) desde antes y sin medicamentos concurrentes que conlleven un riesgo de causar torsades de Pointes, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • quinidina
  • procainamida
  • disopiramida
  • amiodarona
  • Sotalol
  • ibutilida
  • dofetilida
  • Eritromicina
  • claritromicina
  • clorpromazina
  • haloperidol
  • Mesoridazina
  • tioridazina
  • pimozida
  • ziprasidona
  • cisaprida
  • bepridilo
  • droperidol
  • Metadona
  • trióxido de arsénico
  • cloroquina
  • domperidona
  • halofantrina
  • Levometadilo
  • pentamidina
  • esparfloxacina
  • lidoflazina

• Al menos 5 días o 5 semividas (lo que sea mayor) desde la medicación previa y sin medicación concurrente que inhiba directamente la función plaquetaria (excepto anagrelida para la trombocitosis debida a CML), incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • dipiridamol
  • epoprostenol
  • epitifibatida
  • clopidogrel
  • Cilostazol
  • Abciximab
  • ticlopidina

• Al menos 5 días o 5 semividas (lo que sea mayor) desde el uso previo y sin anticoagulantes concomitantes (p. ej., warfarina, heparina o heparina de bajo peso molecular [p. ej., danaparoid, dalteparina, tinzaparina o enoxaparina])

  • Warfarina profiláctica simultánea en dosis bajas para la prevención de la trombosis del catéter y lavado con heparina para vías intravenosas permitidas
• Sin BMS-354825 anterior

• Sin inhibidores o inductores de CYP3A4 concurrentes, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • ketoconazol
  • ritonavir
  • rifampicina
  • Efavirenz
• Ninguna otra terapia concurrente para CML