Studie über Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von Multi-System-Atrophie

Studienhypothese:

• Beeinflusst eine Behandlung mit Minocyclin von 2 x täglich 2 x 50 mg das Fortschreiten der klinischen Symptome und Diagnose bei Patienten mit MSA?
• Minocyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline. Es wird zur Behandlung von bakteriellen Infektionen und Hauterkrankungen (Akne) eingesetzt, aber es gibt Studien, die eine gute Wirkung auf die entzündlichen Veränderungen bei rheumatoider Arthritis belegen (O´Dell, 1999; O´Dell et al., 2001; Pillemar et. Al., 1997). In einer vierjährigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass Minocyclin eine wirksame Therapie für die seropositive rheumatoide Arthritis darstellt. Zudem wurde während der Langzeittherapie nur eine geringe Nebenwirkungsrate beobachtet (O´Dell et al., 1999; Langevitz et al., 2000; Alarcon, 2000).
• Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Minocyclin neben der entzündungshemmenden Wirkung auch eine neuroprotektive Wirkung hat. Im fokalen und globalen Tierschlaganfallmodell zeigte sich ein deutlich reduziertes Schlagvolumen während der Behandlung mit Minocyclin im Vergleich zu einer unbehandelten Gruppe (Yrjanheikki, 1998; Yrjanheikki, 1999). Diese Daten wurden von verschiedenen Gruppen repliziert, auch von unserer Gruppe (unveröffentlichte Daten). Darüber hinaus wurde die neuroprotektive Wirkung von Minocyclin anhand einer Reihe von Tierversuchen untersucht (Chen et al., 2000; Zhu et al., 2002; Kriz et al. 2002, Sanchez et al., 2001; Van Den Bosch et al., 2002; Popovic et al., 2002): Amyotrophe Lateralsklerose, M. Huntington, Trauma, Multiple Sklerose.In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass Minocyclin den neuronalen Zelltod verlangsamt.
• Kürzlich konnten wir in Zusammenarbeit mit amerikanischen Kollegen zeigen, dass Minocyclin eine hohe neuroprotektive Potenz im MPTP-Maus-Modell besitzt (ein Tiermodell der Parkinson-Krankheit, bei dem eine Degeneration von neuronalen Zellen in den Basalganglien auftritt (Lin et al., 2001; Du et al., 2001). Abhängig von der applizierten Dosis (30-120 mg/kg) konnte eine Neuroprotektion von bis zu 77 % beobachtet werden. In unseren Ergebnissen konnten wir nachweisen, dass sowohl NO als auch Caspase-1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Zelltods spielen. Sowohl die Expression von iNOS als auch die Aktivierung von Caspase-1 konnten in Gegenwart von Minocyclin im Tiermodell und in weiteren Zellkulturversuchen blockiert werden. Darüber hinaus kam es in Gegenwart von Minocyclin zu einer Abnahme der entzündlichen Mikroglia-Aktivierung in den untersuchten Hirnschnitten. Ähnliche Ergebnisse konnten von der Studiengruppe Przedborski (Wu et al., 2002) präsentiert werden.
• In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass sowohl die Regulation von iNOS als auch die Aktivierung von Mikroglia an der MSA eine wichtige Rolle spielen. Diese Aktivierung von Mikroglia beim Menschen kann durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit dem Benzodiazepin-Liganden PK11195 nachgewiesen werden. PK11195 (1-(2-Chlorphenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3isochinolin-carboxamid) ist ein hochspezifischer Ligand für periphere Benzodiazepin-Bindungsstellen (PBBS) (Leong et al., 1996). Da in einem normalen Gehirn nur wenige Bindungsstellen für PK11195 nachgewiesen werden können, kann eine signifikante Erhöhung der PBBS-Expression durch aktivierte Mikroglia nach neuronalem Zelltod nachgewiesen werden (Gerhard et al., 2001).
• Die Ergebnisse unserer Untersuchungen und die Ergebnisse aus der Literatur legen nahe, dass Minocyclin auch bei neurodegenerativen Erkrankungen und insbesondere bei MSA wirken könnte. In den USA läuft bereits eine Studie, die die Wirkung von oral verabreichtem Minocyclin auf Patienten mit Chorea Huntington oder amyotropher Lateralsklerose untersucht. Die National Institutes of Health (NIH) in den USA werden eine multizentrische, doppelblinde Studie über die Wirkung von Minocyclin auf die Parkinson-Krankheit durchführen (NIH-Website, www.nih.gov).
• In dieser Studie soll die Wirksamkeit von Minocyclin auf das Fortschreiten der klinischen Symptome von MSA untersucht werden.