Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt mit 8- oder 10-mm-beschichteten Stents

Klinische Wirksamkeit des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts mit 8- oder 10-mm-beschichteten Stents bei Patienten mit Leberzirrhose:

Eine randomisierte kontrollierte Studie

Einleitung Bei der Behandlung von Ösophagusvarizen-Rezidivblutungen1 und Aszites/Hydrothorax, die auf die Diuretika-Therapie2 nicht ansprechen, durch transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS), Shunt-Stenose (die in 30–70 % der Fälle im ersten Jahr nach dem Eingriff auftritt) und dem Auftreten von Leberfunktionsstörungen Enzephalopathie (30-55 % der Fälle nach einem Jahr) stellen zwei große Probleme dar.

Seit dem Jahr 2000 hat ein neuer, mit Polytetrafluorethylen beschichteter Stent die Durchgängigkeit von TIPS erheblich verbessert und so zu einer bemerkenswerten Reduzierung der Nachblutungshäufigkeit geführt. Einige Autoren vermuten jedoch, dass die Aufrechterhaltung der Shunt-Durchgängigkeit mit einem erhöhten Risiko einer hepatischen Enzephalopathie verbunden sein könnte, obwohl die Daten in der vorliegenden Literatur begrenzt und kontrovers sind. Die einzige verfügbare randomisierte kontrollierte Studie3 berichtet tatsächlich von einer geringeren Inzidenz hepatischer Enzephalopathie bei Patienten, die mit abgedeckten Stents behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit herkömmlichen Metallstents behandelt wurden. Nach unseren vorläufigen Erfahrungen4 wurde stattdessen in beiden Gruppen eine ähnliche Inzidenz hepatischer Enzephalopathie festgestellt. Darüber hinaus wurde in der Gruppe der mit abgedeckten Stents behandelten Patienten eine höhere Anzahl von Fällen mit anhaltender und hartnäckiger hepatischer Enzephalopathie (die eine Shunt-Reduktion erforderte) registriert.5 Die Inzidenz einer hepatischen Enzephalopathie nach TIPS steigt mit der Abnahme des Pfortaderdrucks nach dem Eingriff, der vom Kaliber des Stents abhängt, der zur Herstellung der Anastomose verwendet wird. Dies könnte die Verwendung abgedeckter Stents mit kleinerem Durchmesser nahelegen, um das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie zu verringern. Beschichtete Stents mit unterschiedlichen Durchmessern sind derzeit im Handel erhältlich, aber klinische Studien zur Bewertung des besten Stentdurchmessers für eine bessere klinische Wirksamkeit, eine geringere Anzahl von Komplikationen und eine wirksame Reduzierung des Pfortaderdrucks (wesentlich bei der Behandlung von Pathologien, bei denen TIPS angegeben ist) existieren immer noch nicht.

Ziel der Studie Das Ziel unserer Studie ist es, die klinische Wirksamkeit und die Häufigkeit von Komplikationen von TIPS zu vergleichen, die mit 8- und 10-mm-Stents bei Patienten mit Leberzirrhose erzeugt werden.

Methoden: Alle konsekutiven Patienten mit Leberzirrhose, die sich in unserer Abteilung einem TIPS wegen Blutungen aus Ösophagusvarizen unterzogen haben, die auf eine medizinische oder endoskopische Behandlung nicht ansprechen, oder wegen Aszites/Hydrothorax, die auf eine Diuretikatherapie nicht ansprechen, werden als für die Studie geeignet angesehen.

Vor dem TIPS-Verfahren werden alle Patienten einer vollständigen klinischen Untersuchung (einschließlich psychometrischer Tests) unterzogen, um ihre frühere oder aktuelle Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie zu beurteilen; ihre Child-Pugh- und MELD-Werte werden ermittelt; Es werden auch Ultraschalluntersuchungen des Abdomens und Ösophagogastroduodenoskopien durchgeführt. Die Patienten werden dann in zwei Gruppen randomisiert, um sich einer TIPS mit entweder 8- oder 10-mm-beschichteten Stents zu unterziehen (VIATORR®, W. L. Gore & Associates Inc., Flagstaff, AZ). Die beiden Gruppen werden nach dem gleichen Post-TIPS-Protokoll weiterverfolgt:

• eine ambulante Konsultation einen Monat nach dem Eingriff und danach alle drei Monate oder wenn klinisch notwendig. Jede Konsultation umfasst eine klinische Untersuchung, die Bestimmung der Child-Pugh- und MELD-Scores sowie die Beurteilung der hepatischen Enzephalopathie.
• eine Ultraschalluntersuchung nach dem Eingriff wird nach einer und vier Wochen, nach drei und sechs Monaten und danach alle sechs Monate oder bei erneutem Auftreten von Blutungen oder Aszites durchgeführt;
• eine Nachuntersuchung der Ösophagogastroduodenoskopie wird eine Woche und einen Monat nach TIPS und danach alle sechs Monate oder bei Bedarf durchgeführt;
• Eine Angiographie wird bei Vorliegen einer Shunt-Dysfunktion (Blutung oder erneutes Auftreten von Aszites aufgrund einer portalen Hypertonie) oder bei einem Varizen-Rezidiv mit dem Risiko einer Blutung in Verbindung mit Anzeichen einer Shunt-Dysfunktion im Ultraschall durchgeführt.

Folgende Studienendpunkte sind definiert:

• Inzidenz hepatischer Enzephalopathie: Der Grad der hepatischen Enzephalopathie wird gemäß den modifizierten West Haven-Kriterien bewertet. Diejenigen Patienten, die hepatische Enzephalopathie-Episoden Grad II (Lethargie, Apathie, Persönlichkeitsveränderungen, unangemessenes Verhalten, minimale zeitliche oder örtliche Orientierungslosigkeit) oder höhere Grade aufweisen, erreichen den Hauptendpunkt der Studie;
• Inzidenz einer persistierenden hepatischen Enzephalopathie: definiert als das Vorliegen einer kontinuierlichen Veränderung des Geisteszustands mit Episoden weiterer sich verschlechternder Episoden;
• Inzidenz einer rezidivierenden hepatischen Enzephalopathie: definiert als das Auftreten von mindestens drei Episoden einer offenen hepatischen Enzephalopathie in einem Zeitraum von sechs Monaten;
• Inzidenz einer erneuten Varizenblutung: definiert als der Befund bei der Ösophagogastroduodenoskopie einer laufenden oder kürzlich aufgetretenen Varizenblutung oder der Nachweis von Blut im Magen und das Vorhandensein von Varizen als einzige mögliche Blutungsursache;
• Shunt-Dysfunktion: definiert als der Befund eines portosystemischen Gradienten von mehr als 12 mm Hg und angiographische Hinweise auf eine Shunt-Stenose oder -Okklusion;
• Wiederauftreten von Aszites: definiert als die Notwendigkeit, mindestens eine Evakuierung der Aszitesflüssigkeit mit Parazentese durchzuführen;
• Überleben: Alle Todesfälle jeglicher Ursache werden erfasst. Alle Todesfälle, die innerhalb eines Zeitraums von sechs Wochen nach einer Episode einer Verdauungsblutung auftreten, werden als mit der Blutung selbst zusammenhängend betrachtet. Alle Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach der TIPS-Einweisung auftreten, werden als frühe Sterblichkeit betrachtet.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wird anhand des Hauptendpunkts der Studie berechnet: der Inzidenz einer hepatischen Enzephalopathie. Auf der Grundlage früherer Studien wird davon ausgegangen, dass die Inzidenz hepatischer Enzephalopathie nach TIPS nach einem Jahr bei 50 % liegt. Um eine klinisch signifikante (von 50 bis 25 %) Reduzierung der Enzephalopathie-Inzidenz (a = 5 % und b = 20 %) zu erreichen, müssen daher 57 Patienten pro Gruppe aufgenommen werden. Die Randomisierung erfolgt durch versiegelte Umschläge in Zehnerblöcken.

Statistische Analyse Die Vergleichbarkeit der beiden Gruppen, die mit 8- oder 10-mm-beschichteten Stents behandelt wurden, wird durch den c2 o Student t-Test überprüft. Die Inzidenz von hepatischer Enzephalopathie (Hauptendpunkt der Studie), Shunt-Dysfunktion, Nachblutung, Wiederauftreten von Aszites und Mortalität (sekundäre Endpunkte) werden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Zum Einsatz kommt die Software Number Cruncher Statistical System (NCSS).

Die Regeln und Richtlinien der „Guten Klinischen Praxis“ sowie alle gesetzlichen Anforderungen zur Speicherung sensibler Daten und zu Versuchsprotokollen werden befolgt.

Verweise

1. Merli M, Salerno F, Riggio O, et al. Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt versus endoskopische Sklerotherapie zur Vorbeugung von Varizenblutungen bei Leberzirrhose: eine randomisierte multizentrische Studie. Hepatologie 1998; 27: 40-45.
2. Salerno F, Merli M, Riggio O, Cazzaniga M, Valeriano V, Pozzi M, Nicolini A, Salvatori F und GIST. Randomisierte kontrollierte Studie zu TIPS versus Parazentese plus Albumin bei Leberzirrhose mit schwerem Aszites. Hepatologie 2004; 40: 629-635.
3. Bureau C, Garcia-Pagan JC, Otal P, Pomier-Layrgrargues G, et al. Verbessertes klinisches Ergebnis mit Polytetrafluorethylen-beschichteten Stents für TIPS: Ergebnisse einer randomisierten Studie. Gastroenterologie 2004; 126: 469-475.
4. Angeloni S, Merli M, Salvatori F, De Santis A, Fanelli F, Pepino D, Attili AF, Rossi P, Riggio O. Mit Polytetrafluorethylen bedeckter Stentgraft für das TIPS-Verfahren: 1-Jahres-Durchgängigkeit und klinische Ergebnisse. Am J Gastroenterol 2004; 99:280-285.
5. Riggio O, Nicolao F, Angeloni S, Masini A, Salvatori F, Fanelli F, Efrati C, Merli M. Intractable hepatic encephalopathy after TIPS with polytetrafluorethylen-covered stent-graft.

Scand J Gastroenterol 2003;38:570-2.