Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt med 8- eller 10 mm dekkede stenter

Klinisk effekt av transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt med 8- eller 10 mm dekkede stenter hos cirrhotiske pasienter:

En randomisert kontrollert studie

Introduksjon Ved behandling av esophageal varicer reblødning1 og ascites/hydrothorax som er motstandsdyktig mot diuretikabehandling2 ved transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS), shuntstenose (oppstår i 30-70 % av tilfellene i løpet av det første post-prosedyreåret) og begynnelsen av hepatisk encefalopati (30-55 % av tilfellene etter ett år) representerer to store problemer.

Siden år 2000 har en ny polytetrafluoretylen-dekket stent forbedret TIPS åpenhet, og dermed indusert en bemerkelsesverdig reduksjon av forekomsten av reblødninger. Noen forfattere antyder imidlertid at opprettholdelse av shunt-patensen kan innebære en økt risiko for hepatisk encefalopati, selv om dataene i den nåværende litteraturen er begrensede og kontroversielle. Den eneste randomiserte kontrollerte studien3 som er tilgjengelig, rapporterer faktisk en lavere forekomst av hepatisk encefalopati hos de pasientene som ble behandlet med dekkede stenter sammenlignet med de som ble behandlet med konvensjonelle metallstenter. I vår foreløpige erfaring4 ble i stedet en lignende forekomst av hepatisk encefalopati notert i begge gruppene. I tillegg ble det registrert et høyere antall tilfeller med vedvarende og intraktabel hepatisk encefalopati (som krever shuntreduksjon) i gruppen pasienter som ble behandlet med dekkede stenter.5 Forekomsten av hepatisk encefalopati etter TIPS øker med reduksjonen i portaltrykket etter prosedyren, som avhenger av kaliberet til stenten som brukes til å lage anastomosen. Dette kan tyde på bruk av dekkede stenter med mindre diameter for å redusere risikoen for hepatisk encefalopati. Belagte stenter med forskjellige diametre er for tiden kommersielt tilgjengelige, men kliniske studier på vurdering av den beste stentdiameteren for en bedre klinisk effekt, et redusert antall komplikasjoner og en effektiv portaltrykkreduksjon (essensielt i behandlingen av de patologiene der TIPS er angitt) eksisterer fortsatt ikke.

Målet med studien Hensikten med vår studie er å sammenligne den kliniske effekten og forekomsten av komplikasjoner av TIPS opprettet med 8- og 10 mm dekkede stenter hos pasienter med levercirrhose.

Metoder Alle påfølgende cirrhotiske pasienter som har gjennomgått TIPS ved vår avdeling for blødning av esophagogastric varices som er refraktære for medisinsk eller endoskopisk behandling eller for ascites/hydrothorax refraktær mot diuretikabehandling vil bli vurdert som kvalifisert for studien.

Før TIPS-prosedyren vil alle pasientene gjennomgå en fullstendig klinisk evaluering (inkludert psykometriske tester) for å vurdere deres tidligere eller nåværende historie med hepatisk encefalopati; deres Child-Pugh- og MELD-score vil bli bestemt; abdominal ultralyd og esophagogastroduodenoscopies vil også bli utført. Pasientene vil deretter randomiseres i to grupper for å gjennomgå TIPS med enten 8- eller 10 mm dekkede stenter (VIATORR®, W.L. Gore & Associates Inc., Flagstaff, AZ). De to gruppene vil bli fulgt opp i henhold til samme post-TIPS-protokoll:

• en poliklinisk konsultasjon én måned etter prosedyren og hver tredje måned deretter eller når det er klinisk nødvendig. Hver konsultasjon vil inkludere en klinisk undersøkelse, Child-Pugh- og MELD-scorebestemmelse, og hepatisk encefalopativurdering;
• en ultralyd etter prosedyren vil bli utført etter én og fire uker, etter tre og seks måneder, og hver sjette måned deretter eller ved tilbakefall av blødning eller ascites;
• en oppfølgende esophagogastroduodenoskopi vil bli utført én uke og én måned etter TIPS, og hver sjette måned deretter eller når det er nødvendig;
• en angiografi vil bli utført i nærvær av shuntdysfunksjon (blødning eller residiv av ascites på grunn av portal hypertensjon) eller ved variceal residiv med risiko for blødning assosiert med tegn på shuntdysfunksjon ved ultralyd.

Følgende endepunkter for studien er definert:

• hepatisk encefalopati forekomst: hepatisk encefalopati karakteren vil bli evaluert i henhold til de modifiserte West Haven Criteria. De pasientene som presenterer grad II (slapphet, apati, personlighetsendringer, upassende oppførsel, minimal desorientering for tid eller sted) eller høyere grader av hepatisk encefalopati-episoder vil nå hovedstudiens endepunkt;
• forekomst av vedvarende hepatisk encefalopati: definert som tilstedeværelsen av en kontinuerlig mental tilstandsendring, med episoder med ytterligere forverrede episoder;
• forekomst av tilbakevendende leverencefalopati: definert som utbruddet av minst tre episoder med åpen leverencefalopati i løpet av en seks måneders periode;
• forekomst av variceal reblødning: definert som funn, ved esophagogastroduodenoscopy, av pågående eller nylig variceal blødning eller funn av blod i magen og tilstedeværelsen av varices som den eneste potensielle årsaken til blødning;
• shuntdysfunksjon: definert som funn av en portosystemisk gradient høyere enn 12 mm Hg og angiografiske tegn på shuntstenose eller okklusjon;
• tilbakefall av ascites: definert som behovet for å utføre minst én evakuering av ascitesvæske med paracentese;
• overlevelse: alle dødsfall uansett årsak vil bli registrert. All dødelighet som oppstår i løpet av en seksukers periode fra en fordøyelsesblødningsepisode vil bli betraktet som relatert til selve blødningen. Alle dødsfall som inntreffer innen 30 dager etter TIPS-plassering vil bli betraktet som tidlig dødelighet.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen vil bli beregnet på hovedstudiens endepunkt: forekomsten av hepatisk encefalopati. På grunnlag av tidligere studier anses post-TIPS forekomsten av hepatisk encefalopati å være på 50 % etter ett år. For å oppnå en klinisk signifikant (fra 50 til 25 %) encefalopatireduksjon (a = 5 % og b= 20 %) vil det derfor være nødvendig å melde inn 57 pasienter per gruppe. Randomisering vil skje med forseglede konvolutter i blokker på ti.

Statistisk analyse Sammenliknbarheten til de to gruppene behandlet med 8- eller 10 mm dekkede stenter vil bli verifisert ved c2 o Student t-test. Forekomsten av hepatisk encefalopati (endepunkt i hovedstudien), shuntdysfunksjon, reblødning, tilbakefall av ascites og dødelighet (sekundære endepunkter) vil bli beregnet ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med Log-rank test. Programvaren Number Cruncher Statistical System (NCSS) vil bli brukt.

Reglene og retningslinjene for «Good Clinical Practice» og alle lovkrav om lagring av sensitive data og eksperimentelle protokoller vil bli fulgt.

Referanser

1. Merli M, Salerno F, Riggio O, et al. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt versus endoskopisk skleroterapi for forebygging av variceal blødning i cirrhose: en randomisert multisenterforsøk. Hepatology 1998; 27:40-45.
2. Salerno F, Merli M, Riggio O, Cazzaniga M, Valeriano V, Pozzi M, Nicolini A, Salvatori F og GIST. Randomisert kontrollert studie av TIPS versus paracentese pluss albumin ved cirrhose med alvorlig ascites. Hepatologi 2004; 40: 629-635.
3. Bureau C, Garcia-Pagan JC, Otal P, Pomier-Layrgrargues G, et al. Forbedret klinisk resultat ved bruk av polytetrafluoretylen-belagte stenter for TIPS: resultater fra en randomisert studie. Gastroenterology 2004; 126: 469-475.
4. Angeloni S, Merli M, Salvatori F, De Santis A, Fanelli F, Pepino D, Attili AF, Rossi P, Riggio O. Polytetrafluoretylen-dekket stentgraft for TIPS-prosedyre: 1-års patency og kliniske resultater. Am J Gastroenterol 2004; 99:280-285.
5. Riggio O, Nicolao F, Angeloni S, Masini A, Salvatori F, Fanelli F, Efrati C, Merli M. Intraktabel hepatisk encefalopati etter TIPS med polytetrafluoretylen-dekket stent-graft.

Scand J Gastroenterol 2003;38:570-2.