Selektive RPE-Laserbehandlung (SRT) bei verschiedenen Makulaerkrankungen

Die konventionelle Laser-Photokoagulation hat sich bei einer Vielzahl von Netzhauterkrankungen wie altersbedingter Makuladegeneration (AMD), diabetischer Makulopathie (DMP), diabetischer Retinopathie (DRP) oder zentraler seröser Retinopathie (CSR) als vorteilhaft erwiesen. Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass der positive Effekt durch das RPE vermittelt wird. Das RPE ist aufgrund seines hohen Anteils an Melanosomen das Hauptziel der Laserenergie und absorbiert etwa 50 bis 60 % der auf die Netzhaut aufgebrachten Energie. Heute wird die konventionelle Laserbehandlung der Netzhaut mit dem Argon-Dauerstrichlaser (514 nm) durchgeführt. Im Allgemeinen sind die Belichtungszeiten länger als 50 ms, typischerweise 100 bis 200 ms. Nach Applikation der Laserenergie auf die Netzhaut entsteht durch thermische Wärmeleitung meist eine ophthalmoskopisch sichtbare grau-weiße Läsion. Histologisch kommt es zu einer Zerstörung des RPE, dem primären Absorptionsort, was zu einer irreversiblen Zerstörung der äußeren und inneren Segmente der Neuroretina durch thermische Denaturierung führt.

Die Wirkung der Laserbehandlung auf den Fundus wurde von mehreren Gruppen untersucht. In vivo konnte beobachtet werden, dass die Argonlaser-Photokoagulation des Affen- und Menschenfundus eine Nekrose des RPE und eine Ablösung des RPE von der Bruchschen Membran, ein Sprossen einzelner RPE-Zellen und eine mehrschichtige RPE-Bildung im Bereich der Laserbestrahlung verursacht bis sieben Tage nach der Behandlung. Histologische Schnitte zeigten, dass durch die Bestrahlung des RPE mit einem konventionellen Argonlaser der gesamte Zellbereich zerstört und die Choriokapillaris sowie die Gefäße der Aderhaut geschädigt werden. Nach der Laser-Photokoagulation wandern und vermehren sich RPE-Zellen, um den Defekt zu bedecken. In vivo nach leichten Koagulationen, wie sie üblicherweise bei der Makulakoagulation durchgeführt werden, wird die RPE-Barriere wieder intakt.

Es wird angenommen, dass mehrere Makulaerkrankungen nur durch eine reduzierte Funktion der RPE-Zellen verursacht werden. Daher scheint eine Methode zur selektiven Zerstörung der RPE-Zellen ohne nachteilige Wirkungen auf Choroidea und Neuroretina, insbesondere auf die Photorezeptoren, eine geeignete Behandlung zu sein (SRT). Die selektive Wirkung auf RPE-Zellen, die aufgrund ihres hohen Melanosomengehalts etwa 50 % des einfallenden Lichts absorbieren, wurde unter Verwendung von 5-µs-Argon-Laserpulsen bei 514 nm mit einer Wiederholrate von 500 Hz demonstriert. Durch die Bestrahlung des Fundus mit einer Reihe von µs-Laserpulsen konnten hohe Spitzentemperaturen um die Melanosomen herum erreicht werden. Dies führte zu einer Zerstörung des RPE, aber nur zu einer geringen subletalen Temperaturerhöhung in angrenzenden Gewebestrukturen. Diese selektive Zerstörung der RPE-Zellen unter Schonung der Photorezeptoren, ohne Laserskotome zu verursachen, wurde durch histologische Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Behandlung nachgewiesen. Die erste klinische Studie mit einem Nd:YLF-Lasersystem mit einer Pulsdauer von 1,7 µs (100 Pulse, 100 und 500 Hz) bestätigte ebenfalls das Konzept der selektiven RPE-Zerstörung und demonstrierte das klinische Potenzial dieser Technik. Eines der Probleme bei der selektiven RPE-Laserzerstörung ist jedoch die Unfähigkeit, die Laserläsionen sichtbar zu machen. Daher ist es notwendig, nach der Behandlung eine Fluorescein-Angiographie durchzuführen, um den Lasererfolg zu bestätigen und sicherzustellen, dass ausreichend Energie verwendet wurde. Da die Dosimetrie solcher Laserläsionen nicht bekannt ist, müssen Testläsionen mit unterschiedlicher Energie und Impulsanzahl in nicht signifikanten Bereichen der Makula - normalerweise an den unteren Gefäßbögen - appliziert werden, um die für die Behandlung erforderlichen Energieniveaus aufzuklären. Wenn das RPE beschädigt ist oder die Tight Junctions der RPE-Barriere gebrochen sind, kann Fluoreszein aus der Angiographie von der Choriokapillaris in den subretinalen Raum fließen. Daher wurde die Fluorescein-Angiographie verwendet, um einen Bruch der RPE-Barriere nachzuweisen. Die Fluorescein-Angiographie ist jedoch ein invasives Verfahren und hat wie bereits beschrieben ein potentielles Risiko für allergische Reaktionen aufgrund der intravenösen Injektion des Fluorescein-Farbstoffs.

Der Schädigungsmechanismus bei der SRT ist aufgrund der kurzzeitigen Laserpulse im Mikrosekundenbereich eher ein thermomechanischer als ein rein thermischer wie bei der konventionellen Laserbehandlung. Daher kommt es während der Behandlung zur Bildung von Mikrobläschen um die Melanosomen innerhalb der RPE-Zelle, was wahrscheinlich zu einer Zerstörung der Zelle führt; dies steht im Gegensatz zur thermischen Denaturierung bei der herkömmlichen Laser-Photokoagulation. Als Schädigungsmechanismus wurde bei der Bestrahlung des RPE mit µs-Laserpulsen die Bildung von Mikrobläschen um die stark absorbierenden Melanosomen im Inneren des RPE nachgewiesen. Wenn Energie absorbiert und in Wärme umgewandelt wird, erzeugt die thermoelastische Ausdehnung des absorbierenden Mediums einen optoakustischen (OA) Transienten. Bei der Bestrahlung von RPE mit µs-Laserpulsen wird eine klassische thermoelastische Transiente emittiert. Aufgrund der Bildung und des Zusammenbruchs von Mikrobläschen um die Melanosomen während einer erfolgreichen SRT-Behandlung werden zusätzliche OA-Blasentransienten emittiert. Dies ist analog zur Emission akustischer Transienten während der Bildung und des Zusammenbruchs von Kavitationsblasen. Ein OA-basiertes Online-Dosimetriesystem kann zwischen einem reinen thermoelastischen Transienten bei einer unterschwelligen Bestrahlung und OA-Blasen-Transienten unterscheiden, die den reinen thermoelastischen Transienten im Falle einer erfolgreichen Behandlungsbestrahlung überlagert sind. Somit kann die SRT klinisch von diesem spezifischen OA-Erkennungssystem geleitet werden.

In dieser prospektiven klinischen Studie wird eine SRT mit verschiedenen Pulsdauern von 1,7 µs und zusätzlich 200 ns durchgeführt, um die unterschiedlichen klinischen Wirkungen der beiden Laserregime zu bewerten, die sich bereits im Tierversuch als sicher erwiesen haben. Zu behandelnde Makulaerkrankungen sind die Drusenmakulopathie und die geografische Atrophie aufgrund altersbedingter Makuladegeneration sowie das diabetische Makulaödem und die zentrale seröse Chorioretinopathie.

Es wird angenommen, dass die vorteilhafte Wirkung bei der Laserbehandlung des diabetischen Makulaödems mit der Wiederherstellung einer neuen Barriere aus retinalen Pigmentepithelzellen verbunden ist. Ein ähnlicher Effekt wird bei der Behandlung von Drusen, zentraler seröser Retinopathie und Makulaödem nach Venenverschluss postuliert. Wenn diese letzteren Theorien wahr sind, wäre die Zerstörung der Photorezeptoren, die Gesichtsfelddefekte verursacht, nur ein unerwünschter und unnötiger Nebeneffekt. Somit ist SRT in der Lage, diese unbeabsichtigten Nebenwirkungen zu vermeiden und den Nutzen zu erzielen, indem nur das RPE behandelt wird.

In dieser Studie wird die klinische Wirkung der SRT bei diesen Erkrankungen langfristig evaluiert. Bei diabetischem Makulaödem werden zuvor nicht behandelte Augen mit fokalem oder diffusem Makulaödem randomisiert einer SRT oder einer konventionellen Behandlung zugeteilt. Der bestkorrigierte Visus muss mindestens 0,1 betragen und es darf keine zentrale Ischämie vorliegen. Der Endpunkt ist die Sehschärfe und Ödemreduktion, bestimmt durch Fundusphotographie, Angiographie und optische Kohärenztomographie. Bei der zentralen serösen Chorioretinopathie sollte der Visusabfall länger als 2 Monate andauern, mit angiographisch sichtbarer Leckage außerhalb der Fovea. Endpunkt ist die Sehschärfe und Reduktion des subretinalen Ödems, bestimmt durch optische Kohärenztomographie. Bei AMD muss die Drusen-Makulopathie weiche konfluierende Drusen und hyperpigmentierte Flecken aufweisen. Angiographisch muss eine choroidale Neovaskularisation ausgeschlossen werden. Beide Augen des Patienten müssen symmetrische Muster aufweisen, da ein Auge behandelt und das andere beobachtet wird. Endpunkt wäre eine durch Fundusfotografie ermittelte Sehschärfe und Drusenreduktion. Bei geografischer Atrophie aufgrund altersbedingter Makuladegeneration sollten beide Augen des Patienten symmetrische Atrophiebereiche aufweisen. Die Laserbehandlung erfolgt am Rand der Atrophiezone eines Auges, während das andere Auge beobachtet wird. Aufgrund der durch SRT induzierten RPE-Proliferation wird der Hauptendpunkt für diese Entität das Stoppen oder die Verringerung der geografischen Atrophie-Vergrößerung im behandelten Auge im Vergleich zum anderen Auge sein. Die Sehschärfe sollte mindestens 0,1 betragen.

Alle Patienten werden nach der Behandlung zu verschiedenen Zeitpunkten nachbeobachtet, die sich aus einem strengen Einschluss- und Nachsorgeprotokoll ergeben. Die Studie wird von der institutionellen Studienkommission und der Ethikkommission genehmigt; Die Patientensicherheit wird von einer privaten Versicherungsgesellschaft abgedeckt.