Selektiv RPE-laserbehandling (SRT) för olika makulära sjukdomar

Konventionell laserfotokoagulation har visat sig vara fördelaktig vid en mängd olika näthinnesjukdomar som åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), diabetisk makulopati (DMP), diabetisk retinopati (DRP) eller central serös retinopati (CSR). Det finns flera antydningar om att den positiva effekten förmedlas av RPE. RPE är det främsta målet för laserenergi på grund av dess höga mängd melanosomer och absorberar cirka 50 till 60 % av energin som appliceras på näthinnan. Idag utförs konventionell näthinnelaserbehandling med hjälp av argonlasern med kontinuerliga vågor (514 nm). I allmänhet är exponeringstiderna längre än 50 ms, vanligtvis 100 till 200 ms. Efter applicering av laserenergin på näthinnan uppstår vanligtvis en oftalmoskopiskt synlig gråvit lesion från termisk värmeledning. Histologiskt sker en förstörelse av RPE, som är det primära absorptionsstället, vilket leder till en irreversibel förstörelse av de yttre och inre segmenten av neuroretina på grund av termisk denaturering.

Effekten av laserbehandling på ögonbotten studerades av flera grupper. In vivo kunde det observeras att argonlaserfotokoagulering av ap- och människafundus orsakar nekros av RPE och en lossning av RPE från Bruchs membran, knoppning av individuella RPE-celler och en flerskikts RPE-bildning i området för laserbestrålning senast sju dagar efter behandlingen. Histologiska snitt avslöjade att genom att bestråla RPE med en konventionell argonlaser förstörs hela området av cellerna och choriocapillaris såväl som kärlen i åderhinnan skadas. Efter laserfotokoagulation migrerar RPE-celler och prolifererar för att täcka defekten. In vivo efter milda koagulationer som vanligtvis utförs vid makulär koagulering blir RPE-barriären intakt igen.

Flera makulära sjukdomar tros endast orsakas av en nedsatt funktion hos RPE-cellerna. Därför verkar en metod för selektiv destruktion av RPE-cellerna utan att orsaka negativa effekter på åderhinnan och neuroretina, särskilt på fotoreceptorerna, vara en lämplig behandling (SRT). Den selektiva effekten på RPE-celler, som absorberar cirka 50 % av det infallande ljuset på grund av deras höga melanosominnehåll, har visats med hjälp av 5 µs argonlaserpulser vid 514 nm med en repetitionshastighet på 500 Hz. Genom att bestråla fundus med ett tåg av µs laserpulser var det möjligt att uppnå höga topptemperaturer runt melanosomerna. Detta ledde till en förstörelse av RPE, men endast en låg subletal temperaturökning i intilliggande vävnadsstrukturer. Denna selektiva förstörelse av RPE-cellerna som skonar fotoreceptorerna utan att orsaka laserskotom har bevisats genom histologiska undersökningar vid olika tidpunkter efter behandlingen. Den första kliniska prövningen med ett Nd:YLF-lasersystem med en pulslängd på 1,7 µs (100 pulser, 100 och 500 Hz) bevisade också konceptet med selektiv RPE-destruktion och demonstrerade den kliniska potentialen hos denna teknik. Ett av problemen med selektiv RPE-laserförstöring är emellertid oförmågan att visualisera laserskadorna. Därför är det nödvändigt att utföra fluoresceinangiografi efter behandling för att bekräfta laserns framgång och för att säkerställa att tillräcklig energi användes. Eftersom dosimetri av sådana laserskador inte är känd, måste testlesioner med olika energi och antal pulser i icke-signifikanta områden av gula fläcken - vanligtvis vid den nedre kärlarkaden - appliceras för att klargöra de energinivåer som krävs för behandling. Om RPE är skadad, eller om RPE-barriärens täta förbindelser är brutna, kan fluorescein från angiografi samlas från choriocapillaris till det subretinala utrymmet. Således har fluoresceinangiografi använts för att detektera ett brott i RPE-barriären. Emellertid är fluoresceinangiografi en invasiv metod och har som redan beskrivits en potentiell risk för allergiska reaktioner på grund av den intravenösa injektionen av fluoresceinfärgämnet.

Skademekanismen i SRT är mer termomekanisk än en ren termisk sådan som vid konventionell laserbehandling på grund av de korta laserpulserna i mikrosekundregimen. Sålunda uppstår mikrobubblor runt melanosomerna inuti RPE-cellen under behandlingen, vilket troligen leder till störningar av cellen; detta står i motsats till termisk denaturering i konventionell laserfotokoagulation. Bildandet av mikrobubblor runt de starkt absorberande melanosomerna inuti RPE har bevisats som en skademekanism under bestrålning av RPE med µs laserpulser. Om energi absorberas och omvandlas till värme kommer den termoelastiska expansionen av det absorberande mediet att generera en opto-akustisk (OA) transient. Under bestrålning av RPE med µs laserpulser kommer en klassisk termoelastisk transient att sändas ut. På grund av bildandet och kollapsen av mikrobubblor runt melanosomerna under en framgångsrik SRT-behandling kommer ytterligare OA-bubblor att sändas ut. Detta är analogt med emissionen av akustiska transienter under bildning och kollaps av kavitationsbubblor. Ett OA-baserat on-line dosimetrisystem kan skilja mellan en ren termoelastisk transient i en subtröskelbestrålning och OA-bubbeltransienter överlagrade på de rena termoelastiska transienterna i händelse av en framgångsrik behandlingsstrålning. Således kan SRT kliniskt styras av detta specifika OA-detektionssystem.

I denna prospektiva kliniska studie utförs SRT med olika pulslängder vid 1,7 µs och dessutom 200 ns för att utvärdera de olika kliniska effekterna av båda laserregimerna, som redan har fastställts vara säkra i djurförsök. Makulasjukdomarna som ska behandlas är drusenmakulopati och geografisk atrofi på grund av åldersrelaterad makuladegeneration samt diabetiskt makulaödem och central serös korioretinopati.

Den gynnsamma effekten vid laserbehandling av diabetiskt makulaödem tros vara associerad med återställandet av en ny barriär av retinala pigmentepitelceller. En liknande effekt postuleras vid behandling av drusen, central serös retinopati och makulaödem efter venocklusion. Om dessa senare teorier är sanna, skulle förstörelsen av fotoreceptorerna som orsakar synfältsdefekter endast vara en oönskad och onödig bieffekt. Således kan SRT undvika dessa oavsiktliga biverkningar och uppnå fördelen genom att bara behandla RPE.

I denna studie utvärderas den kliniska effekten av SRT för dessa sjukdomar på lång sikt. För diabetiskt makulaödem randomiseras tidigare obehandlade ögon med fokalt eller diffust makulaödem till SRT eller konventionell behandling. Bästa korrigerade synskärpan måste vara minst 0,1 och ingen central ischemi får finnas. Ändpunkten är synskärpa och minskning av ödem som bestäms av ögonbottenfotografering, angiografi och optisk koherenstomografi. Beträffande central serös korioretinopati bör försämring av synskärpan vara längre än 2 månader med angiografiskt sett läckage utanför fovea. Endpoint är synskärpa och minskning av subretinalt ödem, bestämt med optisk koherenstomografi. När det gäller AMD drusen måste makulopati visa mjuka sammanflytande drusen och hyperpigmenterade fläckar. Angiografiskt måste en koroidal neovaskularisering uteslutas. Patientens båda ögon måste ha symmetriska mönster eftersom det ena ögat behandlas och det andra observeras. Slutpunkten skulle vara en synskärpa och minskning av drusen som bestäms av ögonbottenfotografering. För geografisk atrofi på grund av åldersrelaterad makuladegeneration bör patientens båda ögon uppvisa symmetriska områden av atrofi. Laserbehandling sker vid kanten av atrofizonen i ena ögat medan det andra ögat observeras. På grund av RPE-proliferation inducerad av SRT kommer den huvudsakliga slutpunkten för denna enhet att vara stopp eller minskning av geografisk atrofiförstoring i det behandlade ögat jämfört med det andra ögat. Synskärpan bör vara minst 0,1.

Alla patienter kommer att följas vid olika tidpunkter efter behandlingen, enligt ett strikt inklusions- och uppföljningsprotokoll. Studien är godkänd av den institutionella studienämnden och etikkommittén; patientsäkerheten täcks av ett privat försäkringsbolag.