さまざまな黄斑疾患に対する選択的 RPE レーザー治療 (SRT)

従来のレーザー光凝固は、加齢黄斑変性症 (AMD)、糖尿病性黄斑症 (DMP)、糖尿病性網膜症 (DRP)、中心性漿液性網膜症 (CSR) などのさまざまな網膜疾患に有益であることが示されています。 正の効果が RPE によって媒介されるといういくつかのヒントがあります。 RPE はメラノソームの量が多いため、レーザー エネルギーの主なターゲットであり、網膜に適用されるエネルギーの約 50 ～ 60% を吸収します。 現在、従来の網膜レーザー治療は、連続波アルゴンレーザー (514 nm) を使用して行われています。 通常、露光時間は 50 ミリ秒より長く、通常は 100 ～ 200 ミリ秒です。 レーザーエネルギーを網膜に照射した後、通常、検眼鏡で見える灰白色の病変が熱伝導により生じます。 組織学的には、一次吸収部位である RPE の破壊が起こり、熱変性による神経網膜の外側および内側セグメントの不可逆的な破壊につながります。

眼底に対するレーザー治療の効果は、いくつかのグループによって研究されました。 インビボでは、サルおよびヒト眼底のアルゴンレーザー光凝固がRPEの壊死およびブルッフ膜からのRPEの剥離、個々のRPE細胞の出芽およびレーザー照射領域における多層RPE形成を引き起こすことが観察された。治療後7日まで。 組織学的切片は、ＲＰＥを従来のアルゴンレーザーで照射することにより、細胞の全領域が破壊され、脈絡膜の血管と同様に脈絡毛細管が損傷されることを明らかにした。 レーザー光凝固後、網膜色素上皮細胞は移動し、増殖して欠陥を覆います。 黄斑凝固で通常行われるような穏やかな凝固の後、in vivo で RPE バリアは元の状態に戻ります。

いくつかの黄斑疾患は、RPE 細胞の機能低下によってのみ引き起こされると考えられています。 したがって、脈絡膜および神経網膜、特に光受容体に悪影響を与えることなく RPE 細胞を選択的に破壊する方法は、適切な治療 (SRT) と思われます。 メラノソーム含有量が高いために入射光の約 50% を吸収する RPE 細胞に対する選択的効果は、500 Hz の繰り返し率で 514 nm で 5 μs のアルゴンレーザーパルスを使用して実証されています。 一連のマイクロ秒レーザー パルスを眼底に照射することにより、メラノソーム周辺の高いピーク温度を達成することができました。 これにより、RPE が破壊されましたが、隣接する組織構造の致死温度の上昇はわずかでした。 レーザー暗点を引き起こすことなく光受容体を温存するRPE細胞のこの選択的破壊は、治療後のさまざまな時点での組織学的検査によって証明されています。 パルス持続時間が 1.7µs (100 パルス、100 および 500 Hz) の Nd:YLF レーザー システムを使用した最初の臨床試験でも、選択的 RPE 破壊の概念が証明され、この技術の臨床的可能性が実証されました。 ただし、選択的 RPE レーザー破壊に関する問題の 1 つは、レーザー病変を視覚化できないことです。 したがって、レーザーの成功を確認し、十分なエネルギーが使用されたことを確認するために、治療後にフルオレセイン血管造影を行う必要があります。 このようなレーザー病変の線量測定法は知られていないため、治療に必要なエネルギーレベルを解明するために、黄斑の重要でない領域（通常は下部血管アーケード）にさまざまなエネルギーとパルス数で病変をテストする必要があります。 RPE が損傷したり、RPE バリアのタイトジャンクションが壊れたりすると、血管造影からのフルオレセインが脈絡毛細管から網膜下腔に溜まる可能性があります。 したがって、フルオレセイン血管造影法は、RPE 関門の破壊を検出するために使用されてきました。 しかし、フルオレセイン血管造影法は侵襲的な方法であり、すでに説明したように、フルオレセイン色素の静脈内注射によるアレルギー反応の潜在的なリスクがあります。

SRT の損傷メカニズムは、マイクロ秒領域での持続時間の短いレーザー パルスによる従来のレーザー治療のように純粋に熱的なものではなく、熱機械的なものです。 したがって、RPE 細胞内のメラノソームの周囲にマイクロバブルが形成され、おそらく細胞が破壊される可能性があります。これは、従来のレーザー光凝固における熱変性とは対照的です。 RPE 内の強力な吸収性メラノソームの周囲のマイクロバブルの形成は、マイクロ秒レーザー パルスによる RPE の照射中の損傷メカニズムとして証明されています。 エネルギーが吸収されて熱に変換されると、吸収媒体の熱弾性膨張によって光音響 (OA) トランジェントが生成されます。 マイクロ秒のレーザー パルスによる RPE の照射中に、古典的な熱弾性トランジェントが放出されます。 成功した SRT 治療中のメラノソームの周りのマイクロバブルの形成と崩壊により、追加の OA バブル トランジェントが放出されます。 これは、キャビテーション気泡の形成および崩壊中の音響過渡現象の放出に類似しています。 ＯＡベースのオンライン線量測定システムは、サブスレッショルド照射における純粋な熱弾性トランジェントと、治療照射が成功した場合の純粋な熱弾性トランジェントに重畳されたＯＡバブルトランジェントとを区別することができる。 したがって、SRT は、この特定の OA 検出システムによって臨床的に導くことができます。

この前向き臨床研究では、動物実験で安全であることがすでに確認されている両方のレーザーレジメンのさまざまな臨床効果を評価するために、1.7µs とさらに 200ns のさまざまなパルス持続時間で SRT が実行されます。 治療対象となる黄斑疾患は、加齢黄斑変性によるドルーゼン黄斑症や地理的萎縮、糖尿病黄斑浮腫、中心性漿液性脈絡網膜症などです。

糖尿病性黄斑浮腫のレーザー治療における有益な効果は、網膜色素上皮細胞の新しいバリアの回復に関連していると考えられています。 同様の効果は、ドルーゼン、中心性漿液性網膜症、および静脈閉塞後の黄斑浮腫の治療においても仮定されています。 これらの後者の理論が真実である場合、視野欠陥を引き起こす光受容体の破壊は、望ましくない不必要な副作用にすぎません. したがって、SRT はこれらの意図しない副作用を回避し、RPE を治療するだけで利益を得ることができます。

この研究では、これらの疾患に対する SRT の臨床効果を長期的に評価します。 糖尿病性黄斑浮腫の場合、局所またはびまん性黄斑浮腫を有する以前に治療されていない眼は、SRTまたは従来の治療に無作為に割り付けられます。 最高矯正視力は少なくとも 0.1 である必要があり、中心虚血が存在してはなりません。 エンドポイントは、眼底写真、血管造影、および光コヒーレンストモグラフィーによって決定される視力と浮腫の減少です。 中心性漿液性脈絡網膜症に関しては、視力低下は 2 ヶ月以上続くべきであり、血管造影で中心窩外への漏出が見られます。 エンドポイントは、光コヒーレンストモグラフィーによって決定される視力と網膜下浮腫の減少です。 AMDドルーゼン黄斑症に関しては、ソフトコンフルエントなドルーゼンおよび色素沈着斑を示さなければなりません。 血管造影的に脈絡膜血管新生を除外する必要があります。 片方の目を治療し、もう片方を観察するため、患者の両目は対称的なパターンを持っている必要があります。 エンドポイントは、眼底写真によって決定される視力とドルーゼンの減少です。 加齢黄斑変性症による地理的萎縮の場合、患者の両眼は対称的な萎縮領域を示す必要があります。 レーザー治療は、一方の眼の萎縮ゾーンの縁で行われ、もう一方の眼は観察されます。 SRT によって誘発される RPE の増殖により、このエンティティの主要なエンドポイントは、他の眼と比較して、治療された眼の地理的萎縮の拡大の停止または減少になります。 視力は少なくとも0.1でなければなりません。

すべての患者は、厳密な包含およびフォローアッププロトコルに由来するように、治療後のさまざまな時点で追跡されます。 研究は、制度研究委員会および倫理委員会によって承認されています。患者の安全は、民間の保険会社によってカバーされています。