针对各种黄斑部疾病的选择性 RPE 激光治疗 (SRT)

传统的激光光凝术已被证明对多种视网膜疾病有益，如年龄相关性黄斑变性 (AMD)、糖尿病性黄斑病变 (DMP)、糖尿病性视网膜病变 (DRP) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR)。 有几个迹象表明，这种积极影响是由 RPE 介导的。 RPE 是激光能量的主要目标，因为它含有大量的黑素体，并且吸收施加到视网膜的能量的大约 50% 到 60%。 今天，传统的视网膜激光治疗是使用连续波氩激光 (514 nm) 进行的。 通常曝光时间长于 50 毫秒，通常为 100 至 200 毫秒。 在将激光能量应用到视网膜上之后，通常由热传导引起检眼镜可见的灰白色损伤。 在组织学上，RPE（主要吸收位点）发生破坏，由于热变性导致神经视网膜外节和内节不可逆破坏。

几个小组研究了激光治疗对眼底的影响。 在体内可以观察到猴子和人眼底的氩激光光凝导致 RPE 坏死和 RPE 从 Bruch 膜脱离，单个 RPE 细胞出芽和激光照射区域的多层 RPE 形成治疗后 7 天。 组织切片显示，通过用传统的氩激光照射 RPE，细胞的整个区域都被破坏，脉络膜毛细血管和脉络膜的血管也被破坏。 激光光凝后 RPE 细胞迁移并增殖以覆盖缺损。 在黄斑凝固中通常进行的轻度凝固后，在体内 RPE 屏障再次完好无损。

一些黄斑疾病被认为仅由 RPE 细胞功能下降引起。 因此，一种选择性破坏 RPE 细胞而不会对脉络膜和神经视网膜，尤其是光感受器造成不利影响的方法似乎是一种合适的治疗方法 (SRT)。 RPE 细胞由于黑素体含量高而吸收约 50% 的入射光，其选择性作用已在 514nm 的 5 µs 氩激光脉冲和 500 Hz 的重复频率下得到证实。 通过用一串微秒激光脉冲照射眼底，可以在黑素体周围实现高峰值温度。 这导致了 RPE 的破坏，但在邻近的组织结构中只有低的亚致死温度升高。 治疗后不同时间的组织学检查证实了这种选择性破坏 RPE 细胞而保留光感受器而不引起激光暗点。 使用脉冲持续时间为 1.7µs（100 个脉冲，100 和 500 Hz）的 Nd:YLF 激光系统进行的首次临床试验也证明了选择性 RPE 破坏的概念，并展示了该技术的临床潜力。 然而，选择性 RPE 激光破坏的问题之一是无法使激光损伤可视化。 因此，有必要在治疗后进行荧光素血管造影，以确认激光成功并确保使用了足够的能量。 由于此类激光损伤的剂量测定未知，因此必须在黄斑的非显着区域（通常在下部血管拱廊）使用具有各种能量和脉冲数的测试损伤来阐明治疗所需的能量水平。 如果 RPE 受损，或 RPE 屏障的紧密连接被破坏，血管造影产生的荧光素可从脉络膜毛细血管汇集到视网膜下腔。 因此，荧光素血管造影术已被用于检测 RPE 屏障的破裂。 然而，荧光素血管造影术是一种侵入性方法，并且已经描述了由于静脉注射荧光素染料而导致过敏反应的潜在风险。

由于微秒范围内的持续时间短的激光脉冲，SRT 中的损伤机制更像是一种热机械损伤机制，而不是传统激光治疗中的纯热损伤机制。 因此，在治疗过程中，RPE 细胞内黑素体周围会形成微泡，可能会导致细胞破裂；这与传统激光光凝术中的热变性形成对比。 在用微秒激光脉冲照射 RPE 期间，RPE 内强吸收黑素体周围微泡的形成已被证明是损伤机制。 如果能量被吸收并转化为热量，吸收介质的热弹性膨胀将产生光声 (OA) 瞬变。 在用微秒激光脉冲照射 RPE 期间，将发出经典的热弹性瞬变。 由于在成功的 SRT 处理过程中黑素体周围微气泡的形成和崩溃，将发出额外的 OA 气泡瞬变。 这类似于空化气泡形成和破裂期间的声学瞬态发射。 基于 OA 的在线剂量测定系统可以区分亚阈值辐照中的纯热弹性瞬态和在成功治疗辐照的情况下叠加到纯热弹性瞬态的 OA 气泡瞬态。 因此，SRT 可以在临床上由这种特定的 OA 检测系统指导。

在这项前瞻性临床研究中，SRT 以 1.7µs 和 200ns 的不同脉冲持续时间进行，以评估两种激光方案的不同临床效果，这两种激光方案已在动物实验中被确定为安全的。 待治疗的黄斑疾病是由于年龄相关性黄斑变性以及糖尿病性黄斑水肿和中心性浆液性脉络膜视网膜病变引起的玻璃膜疣和地图状萎缩。

激光治疗糖尿病性黄斑水肿的有益效果被认为与视网膜色素上皮细胞新屏障的恢复有关。 在玻璃膜疣、中心性浆液性视网膜病变和静脉阻塞后黄斑水肿的治疗中假定了类似的效果。 如果后面这些理论是正确的，那么导致视野缺陷的光感受器的破坏将只是一种不需要的和不必要的副作用。 因此，SRT 能够避免这些无意的副作用，并通过仅治疗 RPE 来获得益处。

在这项研究中，对 SRT 对这些疾病的临床效果进行了长期评估。 对于糖尿病性黄斑水肿，先前未治疗的患有局灶性或弥漫性黄斑水肿的眼睛随机接受 SRT 或常规治疗。 最佳矫正视力必须至少为 0.1，并且不得存在中枢性缺血。 终点是通过眼底照相、血管造影和光学相干断层扫描确定的视力和水肿减轻。 关于中心性浆液性脉络膜视网膜病变，视力下降应持续超过 2 个月，血管造影可见中央凹外渗漏。 终点是通过光学相干断层扫描确定的视力和视网膜下水肿的减少。 关于 AMD 玻璃膜疣黄斑病变必须显示软融合玻璃膜疣和色素沉着过度斑点。 血管造影必须排除脉络膜新生血管。 患者的双眼必须具有对称图案，因为一只眼睛被治疗而另一只眼睛被观察。 终点将是通过眼底照相确定的视力和玻璃膜疣减少。 对于因年龄相关性黄斑变性引起的地图样萎缩，患者的双眼应呈现对称的萎缩区域。 激光治疗发生在一只眼睛萎缩区的边缘，而另一只眼睛则被观察到。 由于 SRT 诱导的 RPE 增殖，该实体的主要终点将是与对侧眼相比，治疗眼的地理萎缩扩大停止或减少。 视力至少应为 0.1。

根据严格的纳入和随访方案，将在治疗后的不同时间对所有患者进行随访。 该研究得到机构研究委员会和伦理委员会的批准；患者的安全由私人保险公司承保。