Trattamento laser selettivo RPE (SRT) per varie malattie maculari

La fotocoagulazione laser convenzionale ha dimostrato di essere utile in una varietà di malattie retiniche come la degenerazione maculare legata all'età (AMD), la maculopatia diabetica (DMP), la retinopatia diabetica (DRP) o la retinopatia sierosa centrale (CSR). Ci sono diversi indizi che l'effetto positivo è mediato dall'RPE. L'RPE è il bersaglio principale dell'energia laser a causa della sua elevata quantità di melanosomi e assorbe circa il 50-60% dell'energia applicata alla retina. Oggi il trattamento laser retinico convenzionale viene eseguito utilizzando il laser ad argon a onda continua (514 nm). Generalmente i tempi di esposizione sono superiori a 50 ms, tipicamente da 100 a 200 ms. Dopo l'applicazione dell'energia laser sulla retina, di solito una lesione bianco-grigiastra visibile oftalmoscopicamente risulta dalla conduzione termica del calore. Istologicamente si verifica una distruzione dell'RPE, che è il sito di assorbimento primario, che porta a una distruzione irreversibile dei segmenti esterno ed interno della neuroretina a causa della denaturazione termica.

L'effetto del trattamento laser sul fondo è stato studiato da diversi gruppi. In vivo si potrebbe osservare che la fotocoagulazione con laser ad argon del fondo della scimmia e dell'uomo provoca la necrosi dell'RPE e un distacco dell'RPE dalla membrana di Bruch, il germogliamento delle singole cellule dell'RPE e una formazione di RPE multistrato nell'area di irradiazione laser entro sette giorni dal trattamento. Le sezioni istologiche hanno rivelato che irradiando l'RPE con un laser ad argon convenzionale l'intera area delle cellule viene distrutta e la coriocapillare così come i vasi della coroide vengono danneggiati. Dopo la fotocoagulazione laser, le cellule RPE migrano e proliferano per coprire il difetto. In vivo dopo coagulazioni lievi, come di solito eseguite nella coagulazione maculare, la barriera RPE torna intatta.

Si pensa che diverse malattie maculari siano causate solo da una ridotta funzione delle cellule RPE. Pertanto un metodo per la distruzione selettiva delle cellule RPE senza causare effetti avversi a coroide e neuroretina, in particolare ai fotorecettori, sembra essere un trattamento appropriato (SRT). L'effetto selettivo sulle cellule RPE, che assorbono circa il 50% della luce incidente a causa del loro elevato contenuto di melanosomi, è stato dimostrato utilizzando impulsi laser argon da 5 µs a 514 nm con una frequenza di ripetizione di 500 Hz. Irradiando il fondo oculare con un treno di impulsi laser µs è stato possibile raggiungere alte temperature di picco attorno ai melanosomi. Ciò ha portato a una distruzione dell'RPE, ma solo a un basso aumento della temperatura subletale nelle strutture tissutali adiacenti. Questa distruzione selettiva delle cellule RPE risparmiando i fotorecettori senza causare scotoma laser è stata dimostrata da esami istologici a tempi diversi dopo il trattamento. Anche il primo studio clinico che utilizzava un sistema laser Nd:YLF con una durata dell'impulso di 1,7 µs (100 impulsi, 100 e 500 Hz) ha dimostrato il concetto di distruzione selettiva dell'RPE e ha dimostrato il potenziale clinico di questa tecnica. Tuttavia, uno dei problemi riguardanti la distruzione selettiva del laser RPE è l'incapacità di visualizzare le lesioni laser. Pertanto è necessario eseguire l'angiografia con fluoresceina dopo il trattamento per confermare il successo del laser e per assicurarsi che sia stata utilizzata energia sufficiente. Poiché la dosimetria di tali lesioni laser non è nota, è necessario applicare lesioni di prova con energia e numero di impulsi diversi in aree non significative della macula, solitamente nell'arcata vasale inferiore, per chiarire i livelli di energia richiesti per il trattamento. Se l'RPE è danneggiato o le giunzioni strette della barriera dell'RPE sono rotte, la fluoresceina dell'angiografia può accumularsi dalla coriocapillare nello spazio sottoretinico. Così l'angiografia con fluoresceina è stata utilizzata per rilevare una rottura della barriera RPE. Tuttavia, l'angiografia con fluoresceina è un metodo invasivo e ha, come già descritto, un potenziale rischio di reazioni allergiche a causa dell'iniezione endovenosa del colorante alla fluoresceina.

Il meccanismo di danno in SRT è più termomeccanico che puramente termico come nel trattamento laser convenzionale a causa degli impulsi laser di breve durata nel regime dei microsecondi. Pertanto, durante il trattamento si verifica la formazione di microbolle attorno ai melanosomi all'interno della cellula RPE, che probabilmente porta alla rottura della cellula; questo è in contrasto con la denaturazione termica nella fotocoagulazione laser convenzionale. La formazione di microbolle attorno ai melanosomi fortemente assorbenti all'interno dell'RPE è stata dimostrata come meccanismo di danno durante l'irradiazione dell'RPE con impulsi laser µs. Se l'energia viene assorbita e convertita in calore, l'espansione termoelastica del mezzo assorbente genererà un transitorio opto-acustico (OA). Durante l'irradiazione dell'RPE con impulsi laser µs verrà emesso un classico transitorio termoelastico. A causa della formazione e del collasso di microbolle attorno ai melanosomi durante un trattamento SRT di successo, verranno emessi ulteriori transitori di bolle OA. Ciò è analogo all'emissione di transitori acustici durante la formazione e il collasso delle bolle di cavitazione. Un sistema di dosimetria in linea basato su OA può distinguere tra un transitorio termoelastico puro in un'irradiazione sottosoglia e transitori di bolle OA sovrapposti ai transitori termoelastici puri in caso di irradiazione di trattamento riuscita. Pertanto, la SRT può essere clinicamente guidata da questo specifico sistema di rilevamento dell'OA.

In questo studio clinico prospettico, la SRT viene eseguita con varie durate dell'impulso a 1,7 µs e in aggiunta a 200 ns per valutare i diversi effetti clinici di entrambi i regimi laser, che erano già stati determinati come sicuri negli esperimenti sugli animali. Le malattie maculari da trattare sono la maculopatia drusen e l'atrofia geografica dovute alla degenerazione maculare senile, nonché l'edema maculare diabetico e la corioretinopatia sierosa centrale.

Si ritiene che l'effetto benefico nel trattamento laser dell'edema maculare diabetico sia associato al ripristino di una nuova barriera di cellule dell'epitelio pigmentato retinico. Un effetto simile è postulato nel trattamento delle drusen, della retinopatia sierosa centrale e dell'edema maculare dopo occlusione venosa. Se queste ultime teorie fossero vere, la distruzione dei fotorecettori che causano difetti del campo visivo sarebbe solo un effetto collaterale non voluto e non necessario. Pertanto, SRT è in grado di evitare questi effetti collaterali non intenzionali e di ottenere il beneficio semplicemente trattando l'RPE.

In questo studio l'effetto clinico della SRT per queste malattie viene valutato a lungo termine. Per l'edema maculare diabetico gli occhi precedentemente non trattati con edema maculare focale o diffuso sono randomizzati a SRT o trattamento convenzionale. La migliore acuità visiva corretta deve essere almeno 0,1 e non deve essere presente ischemia centrale. L'endpoint è l'acuità visiva e la riduzione dell'edema come determinato dalla fotografia del fondo oculare, dall'angiografia e dalla tomografia a coerenza ottica. Per quanto riguarda la corioretinopatia sierosa centrale, il decadimento dell'acuità visiva dovrebbe durare più di 2 mesi con perdita osservata angiograficamente al di fuori della fovea. L'endpoint è l'acuità visiva e la riduzione dell'edema sottoretinico come determinato dalla tomografia a coerenza ottica. Per quanto riguarda l'AMD, la maculopatia da drusen deve mostrare drusen morbide confluenti e macchie iperpigmentate. Dal punto di vista angiografico deve essere esclusa una neovascolarizzazione coroidale. Entrambi gli occhi del paziente devono avere schemi simmetrici poiché un occhio viene trattato e l'altro osservato. Il punto finale sarebbe un'acuità visiva e una riduzione delle drusen come determinato dalla fotografia del fondo oculare. Per l'atrofia geografica dovuta alla degenerazione maculare legata all'età, entrambi gli occhi del paziente devono presentare aree simmetriche di atrofia. Il trattamento laser avviene sul bordo della zona di atrofia in un occhio mentre si osserva l'altro occhio. A causa della proliferazione di RPE indotta da SRT, l'endpoint principale per questa entità sarà l'arresto o la riduzione dell'allargamento dell'atrofia geografica nell'occhio trattato rispetto all'altro occhio. L'acuità visiva dovrebbe essere almeno 0,1.

Tutti i pazienti saranno seguiti in vari momenti dopo il trattamento come derivato da un rigoroso protocollo di inclusione e follow-up. Lo studio è approvato dal consiglio di studio istituzionale e dal comitato etico; la sicurezza dei pazienti è coperta da una compagnia assicurativa privata.