Selektiv RPE-laserbehandling (SRT) for ulike makulære sykdommer

Konvensjonell laserfotokoagulasjon har vist seg å være gunstig ved en rekke retinale sykdommer som aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD), diabetisk makulopati (DMP), diabetisk retinopati (DRP) eller sentral serøs retinopati (CSR). Det er flere hint om at den positive effekten er mediert av RPE. RPE er hovedmålet for laserenergi på grunn av sin høye mengde melanosomer og absorberer omtrent 50 til 60 % av energien som påføres netthinnen. I dag utføres konvensjonell retinal laserbehandling ved bruk av kontinuerlig bølge argon laser (514 nm). Vanligvis er eksponeringstiden lengre enn 50 ms, vanligvis 100 til 200 ms. Etter påføring av laserenergien på netthinnen oppstår vanligvis en oftalmoskopisk synlig gråhvit lesjon fra termisk varmeledning. Histologisk oppstår en ødeleggelse av RPE, som er det primære absorpsjonsstedet, som fører til en irreversibel ødeleggelse av de ytre og indre segmentene av neuroretina på grunn av termisk denaturering.

Effekten av laserbehandling på fundus ble studert av flere grupper. In vivo kunne det observeres at argonlaserfotokoagulering av ape- og menneskefundus forårsaker nekrose av RPE og en løsrivelse av RPE fra Bruchs membran, knoppskyting av individuelle RPE-celler og en flerlags RPE-formasjon i området for laserbestråling innen syv dager etter behandling. Histologiske seksjoner avslørte at ved å bestråle RPE med en konvensjonell argonlaser blir hele området av cellene ødelagt og choriocapillaris så vel som karene i årehinnen blir skadet. Etter laserfotokoagulering migrerer og prolifererer RPE-celler for å dekke defekten. In vivo etter milde koagulasjoner som vanligvis utføres ved makulær koagulering, blir RPE-barrieren intakt igjen.

Flere makulære sykdommer antas å være forårsaket kun av redusert funksjon av RPE-cellene. Derfor synes en metode for selektiv ødeleggelse av RPE-cellene uten å forårsake uønskede effekter på årehinnen og neuroretina, spesielt på fotoreseptorene, å være en passende behandling (SRT). Den selektive effekten på RPE-celler, som absorberer omtrent 50 % av det innfallende lyset på grunn av deres høye melanosominnhold, har blitt demonstrert ved bruk av 5 µs argonlaserpulser ved 514nm med en repetisjonshastighet på 500 Hz. Ved å bestråle fundus med et tog av µs laserpulser var det mulig å oppnå høye topptemperaturer rundt melanosomene. Dette førte til en ødeleggelse av RPE, men bare en lav subletal temperaturøkning i tilstøtende vevsstrukturer. Denne selektive ødeleggelsen av RPE-cellene som sparer fotoreseptorene uten å forårsake laserskotom er bevist ved histologiske undersøkelser på forskjellige tidspunkter etter behandling. Den første kliniske studien med et Nd:YLF-lasersystem med en pulsvarighet på 1,7µs (100 pulser, 100 og 500 Hz) beviste også konseptet med selektiv RPE-destruksjon og demonstrerte det kliniske potensialet til denne teknikken. Et av problemene med selektiv RPE-laserødeleggelse er imidlertid manglende evne til å visualisere laserlesjonene. Derfor er det nødvendig å utføre fluoresceinangiografi etter behandling for å bekrefte lasersuksessen og for å sikre at tilstrekkelig energi ble brukt. Siden dosimetri av slike laserlesjoner ikke er kjent, må testlesjoner med forskjellig energi og antall pulser i ikke-signifikante områder av makula - vanligvis ved den nedre kararkaden - brukes for å belyse energinivåene som kreves for behandling. Hvis RPE er skadet, eller de tette koblingene til RPE-barrieren brytes, kan fluorescein fra angiografi samle seg fra choriocapillaris inn i subretinalrommet. Således har fluoresceinangiografi blitt brukt for å oppdage et brudd på RPE-barrieren. Imidlertid er fluoresceinangiografi en invasiv metode og har som allerede beskrevet en potensiell risiko for allergiske reaksjoner på grunn av intravenøs injeksjon av fluoresceinfargestoffet.

Skademekanismen i SRT er mer en termomekanisk enn en ren termisk en som ved konvensjonell laserbehandling på grunn av kortvarige laserpulser i mikrosekund-regimet. Det oppstår således mikrobobledannelse rundt melanosomene inne i RPE-cellen under behandling, noe som sannsynligvis fører til forstyrrelse av cellen; dette er i motsetning til termisk denaturering i konvensjonell laserfotokoagulering. Dannelsen av mikrobobler rundt de sterke absorberende melanosomene inne i RPE har blitt bevist som skademekanisme under bestråling av RPE med µs laserpulser. Hvis energi absorberes og omdannes til varme, vil den termoelastiske ekspansjonen av det absorberende mediet generere en opto-akustisk (OA) transient. Under bestråling av RPE med µs laserpulser vil en klassisk termoelastisk transient sendes ut. På grunn av dannelsen og kollapsen av mikrobobler rundt melanosomene under en vellykket SRT-behandling, vil ytterligere OA-bobletransienter avgis. Dette er analogt med utslipp av akustiske transienter under dannelse og kollaps av kavitasjonsbobler. Et OA-basert on-line dosimetrisystem kan skille mellom en ren termoelastisk transient i en subterskelbestråling og OA-bobletransienter overlagret de rene termoelastiske transientene i tilfelle en vellykket behandlingsbestråling. Dermed kan SRT klinisk veiledes av dette spesifikke OA-deteksjonssystemet.

I denne prospektive kliniske studien utføres SRT med forskjellige pulsvarigheter på 1,7 µs og i tillegg 200 ns for å evaluere de forskjellige kliniske effektene av begge laserregimene, som allerede var fastslått å være trygge i dyreforsøk. Makulasykdommene som skal behandles er drusenmakulopati og geografisk atrofi på grunn av aldersrelatert makuladegenerasjon samt diabetisk makulaødem og sentral serøs chorioretinopati.

Den gunstige effekten i laserbehandling av diabetisk makulaødem antas å være assosiert med gjenoppretting av en ny barriere av retinale pigmentepitelceller. En lignende effekt er postulert ved behandling av drusen, sentral serøs retinopati og makulaødem etter veneokklusjon. Hvis disse sistnevnte teoriene er sanne, vil ødeleggelsen av fotoreseptorene som forårsaker synsfeltdefekter bare være en uønsket og unødvendig bivirkning. Dermed er SRT i stand til å unngå disse utilsiktede bivirkningene og oppnå fordelene ved bare å behandle RPE.

I denne studien blir den kliniske effekten av SRT for disse sykdommene evaluert på langsiktig basis. For diabetisk makulaødem randomiseres tidligere ikke-behandlede øyne med fokalt eller diffust makulaødem til SRT eller konvensjonell behandling. Beste korrigerte synsskarphet må være minst 0,1 og ingen sentral iskemi må være tilstede. Endepunktet er synsskarphet og reduksjon av ødem som bestemt ved fundusfotografering, angiografi og optisk koherenstomografi. Når det gjelder sentral serøs korioretinopati, bør synsskarphet vare lenger enn 2 måneder med angiografisk sett lekkasje utenfor fovea. Endepunkt er synsskarphet og reduksjon av subretinalt ødem som bestemt ved optisk koherenstomografi. Angående AMD drusen makulopati må vise myke sammenflytende drusen og hyperpigmenterte flekker. Angiografisk må en koroidal neovaskularisering utelukkes. Begge øynene til pasienten må ha symmetriske mønstre siden det ene øyet er behandlet og det andre observert. Sluttpunkt vil være en synsskarphet og reduksjon av drusen som bestemt av fundusfotografering. For geografisk atrofi på grunn av aldersrelatert makuladegenerasjon bør begge øynene til pasienten presentere symmetriske områder med atrofi. Laserbehandling finner sted ved kanten av atrofisonen i det ene øyet, mens det andre øyet observeres. På grunn av RPE-proliferasjon indusert av SRT vil hovedendepunktet for denne enheten være stopp eller reduksjon av geografisk atrofiforstørrelse i det behandlede øyet sammenlignet med det andre øyet. Synsstyrken bør være minst 0,1.

Alle pasienter vil bli fulgt på forskjellige tidspunkter etter behandling som utledet av en streng inklusjons- og oppfølgingsprotokoll. Studiet er godkjent av institusjonelt studiestyre og etisk utvalg; pasientsikkerhet dekkes av et privat forsikringsselskap.