Eine Phase-II-Studie mit Rapamycin und Trastuzumab für Patientinnen mit HER-2-Rezeptor-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter HER2-überexprimierender (IHC 3+ und/oder FISH +) metastasierter Brustkrebs mit messbarer Erkrankung. Patienten mit entweder HER2 3+ positiven Tumoren durch Immunhistochemie (Dako Herceptest®) oder Genamplifikation (> 2 Kopien) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridation (FISH) sind geeignet.
• Progression nach mindestens 8-wöchiger Standarddosierung von Herceptin oder einer Herceptin-haltigen Therapie.
• Absetzen von Herceptin für mindestens 2 Wochen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie sie in den RECIST-Richtlinien definiert ist (die Läsion, die während der Studie biopsiert wird, kann nicht die einzige messbare Läsion sein).
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Angemessene Knochenmarkfunktion, wie durch Folgendes angezeigt:

  • ANC ≥1500/µL
  • Blutplättchen ≥100.000/µl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
• Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST oder ALT < 2 x ULN.
• Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch Kreatinin <1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Angemessene Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und innerhalb von 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben Woche vor Beginn der Behandlung in dieser Studie. Schwangere und stillende Patienten sind ausgeschlossen, da die Wirkungen der Kombination von Rapamycin auf einen Fötus oder ein stillendes Kind nicht bekannt sind. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Serumcholesterin im Nüchternzustand < 350 mg/d L und Triglyceride < 400 mg/d L.
• Eine Biopsie ist erforderlich, aber Patienten oder Ärzte können diesen Teil der Studie ablehnen, wenn eine ausreichende Begründung vorgelegt wird. Dem PI muss eine schriftliche Begründung vorgelegt werden, die auf ein übermäßiges physisches Risiko oder ein psychisches Trauma hinweist, wenn eine Biopsie durchgeführt wird.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion oder Behandlung systemischer Infektionen innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, die einer Behandlung bedürfen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und Kortikosteroide (Patienten mit asymptomatischen, nicht fortschreitenden Hirnmetastasen, die die Behandlung ≥ 30 Tage vor der Aufnahme abgeschlossen haben und ohne Anzeichen einer Progression in einem MRT nach der Behandlung, können in Betracht gezogen werden für das Studium).
• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorherige Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen (letzte 6 Wochen für Nitroharnstoffe/Mitomycin)
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen; vorherige Strahlentherapie der Indikatorläsion (es sei denn, ein objektives Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit innerhalb des Strahlenportals wurde seit Abschluss der Bestrahlung dokumentiert).
• Vorherige Therapie mit Rapamycin, Rapamycin-Analoga oder experimentellen Wirkstoffen, die auf mTOR abzielen.
• Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Ejektionsfraktion < 50 % oder unter der Untergrenze des institutionellen Normalbereichs, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
• Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente
• Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme keine anderen Prüfsubstanzen erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Prüfsubstanzen das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.
• HIV-positive Patienten sind nicht geeignet, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden, und aufgrund der potenziellen pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen der antiretroviralen Therapie und den Prüfsubstanzen.
• Anwendung aller pflanzlichen und alternativen Medikamente innerhalb von 4 Wochen. Alle pflanzlichen und alternativen Medikamente sollten während der Studie abgesetzt werden, dazu gehören unter anderem: Hydrastis canadensis (Gelbwurzel) - Uncaria tomentosa (Katzenkralle) - Echinacea angustifolia-Wurzeln - Trifolium pratense (Wildkirsche) - Matricaria chamomila (Kamille) - Glycyrrhiza Glabra (Süßholz) - Dillapiol - Naringenim.
• Verwendung eines dieser Medikamente innerhalb von 4 Wochen; Cyclosporin, Diltiazen, Ketoconazol, Rifampin, Fluconazol, Delavirdin, Nicardipin, Pioglitazon und Sulfonamide, Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Erythromycin, Metoclopramid, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Indinavir, Fosamprenavir, Nefazadon, Johanniskraut .
• Der Konsum von Grapefruitsaft ist während der Studie verboten.
• Verwendung von Warfarin (Coumadin), Immunsuppressiva oder chronischen oralen, intravenösen oder topischen Steroiden