Un estudio de fase II de rapamicina y trastuzumab para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para el receptor HER-2

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 confirmado histológicamente (IHC 3+ y/o FISH +) con enfermedad medible. Los pacientes con tumores HER2 3+ positivos por inmunohistoquímica (Dako Herceptest®) o amplificación génica (> 2 copias) por hibridación fluorescente in situ (FISH) son elegibles.
• Progresión después de al menos 8 semanas de dosis estándar de Herceptin o un régimen que contiene Herceptin.
• Fuera de Herceptin durante un mínimo de 2 semanas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por las pautas RECIST (la lesión de la que se realizará una biopsia en el estudio no puede ser la única lesión medible).
• Esperanza de vida > 3 meses
• Edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG ≤2

• Función adecuada de la médula ósea según lo indicado por lo siguiente:

  • RAN ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100.000/µL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
• Función hepática adecuada, indicada por bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN, AST o ALT <2x ULN.
• Función renal adecuada, según lo indicado por creatinina <1,5 x límite superior normal (LSN)
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
• Control de la natalidad adecuado: las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de 1 semana antes de comenzar el tratamiento en este ensayo. Se excluyen las pacientes embarazadas y lactantes porque se desconocen los efectos de la combinación de rapamicina en el feto o el lactante. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Colesterol sérico en ayunas < 350 mg/d L y triglicéridos < 400 mg/ d L.
• Se requiere una biopsia, pero los pacientes o los médicos pueden optar por no participar en esta parte del ensayo si se proporciona una justificación suficiente. Se debe proporcionar una justificación al IP por escrito que indique un riesgo físico excesivo o un trauma psicológico si se realiza una biopsia.

Criterio de exclusión:

• Infección activa o tratamiento para infecciones sistémicas dentro de los 14 días posteriores a la inscripción
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas que requieren tratamiento, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y corticosteroides (los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas que no progresan y que completaron el tratamiento ≥30 días antes de la inscripción y sin evidencia de progresión en una resonancia magnética posterior al tratamiento pueden ser considerados para el estudio).
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Quimioterapia previa en las últimas 4 semanas (últimas 6 semanas para nitrosureas/mitomicina)
• Radioterapia previa en las últimas 4 semanas; radioterapia previa a la lesión indicadora (a menos que se haya documentado una recurrencia o progresión objetiva de la enfermedad dentro del portal de radiación desde la finalización de la radiación).
• Terapia previa con rapamicina, análogos de rapamicina o agentes experimentales dirigidos a mTOR.
• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma basocelular o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado.
• Fracción de eyección <50% o por debajo del límite inferior del rango normal institucional, el que sea menor
• Hipersensibilidad a los medicamentos del ensayo
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes en investigación pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si se trata a la madre.
• Los pacientes con VIH no son elegibles porque estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea y la posible interacción farmacocinética entre la terapia antirretroviral y los agentes en investigación.
• Uso de todos los medicamentos herbales y alternativos dentro de las 4 semanas. Todos los medicamentos a base de hierbas y alternativos deben suspenderse durante el estudio, que incluyen, entre otros: Hydrastis canadensis (sello de oro) - Uncaria tomentosa (uña de gato) - Raíces de Echinacea angustifolia - trifolium pratense (cereza silvestre) - matricaria chamomila (manzanilla) - Glycyrrhiza glabra (regaliz) - dillapiol - naringenim.
• Uso de cualquiera de estos medicamentos dentro de las 4 semanas; ciclosporina, diltiazen, ketoconazol, rifampicina, fluconazol, delavirdina, nicardipina, pioglitazona y sulfonamidas, eritromicina, claritromicina, itraconazol, eritromicina, metoclopramida, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, indinavir, fosamprenavir, nefazadona, hierba de San Juan.
• El consumo de jugo de toronja está prohibido durante el estudio.
• Uso de warfarina (Coumadin), agentes inmunosupresores o esteroides orales, intravenosos o tópicos crónicos