Zactima mit Temodar während der Strahlenbehandlung bei neu diagnostizierten Hirntumoren im Stadium IV (Zactima)

Alle Ein- und Ausschlusskriterien gelten sowohl für Phase-I- als auch für Phase-II-Patienten.

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch nachgewiesenem intrakraniellem Glioblastoma multiforme (GBM) und Gliosarkom sind für dieses Protokoll geeignet.
• Gadolinium-MRT oder Kontrast-CT muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
• Die Patienten müssen einen Plan haben, die Behandlung mit ZD6474 (Vandetanib) und/oder Temozolomid 21 bis 35 Tage nach der chirurgischen Resektion oder 14 bis 35 Tage nach der stereotaktischen Biopsie zu beginnen.
• Die Probanden müssen einen Plan haben, 5-7 Tage nach Beginn der Behandlung mit ZD6474 mit einer partiellen Strahlentherapie des Gehirns zu beginnen. Die Strahlentherapie muss a) in der Abteilung für Radioonkologie der teilnehmenden Einrichtung, b) an einem angeschlossenen Zentrum, das derzeit zur Teilnahme an einer Studie der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) zugelassen ist, oder c) an einem anderen Ort mit vorheriger Genehmigung von erfolgen der Gesamt-PI der Studie. Die Strahlentherapie muss durch externe Bestrahlung eines Teilhirnfeldes in Tagesfraktionen von 180 bis 200 cGy bis zu einer geplanten Gesamtdosis für den Tumor von etwa 6000 cGy erfolgen. Stereotaktische Radiochirurgie und Brachytherapie sind nicht erlaubt.
• Wenn dies im besten Interesse des Patienten erachtet wird, ist eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) in dieser Studie zulässig. Wenn IMRT verabreicht wird, müssen Dosisspezifikationen gemäß den institutionellen Richtlinien durchgeführt werden.
• Die Probanden müssen bereit sein, während der Behandlung mit ZD6474 (ZactimaTM) auf andere zytotoxische und nicht-zytotoxische Arzneimitteltherapien gegen den Tumor zu verzichten, mit Ausnahme von Temozolomid.
• Alle Probanden müssen vor allen studienbezogenen Verfahren eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind. Patienten müssen vor der Behandlung mit ZD6474 (Vandetanib) beim Quality Assurance Office for Clinical Trials des Dana Farber Cancer Institute registriert werden. Patienten müssen eine Genehmigung für die Freigabe ihrer geschützten Gesundheitsinformationen unterzeichnen.
• Die Probanden können männlich oder weiblich sein und müssen >/= 18 Jahre alt sein und eine Lebenserwartung von > 12 Wochen haben.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, für sich selbst zu sorgen (KPS>/=60).

• Die Probanden müssen über angemessene Labore wie unten definiert verfügen:

  • Die Patienten müssen eine adäquate Knochenmarkfunktion (WBC >/= 3.000/μl, ANC >/= 1.500/mm3, Thrombozytenzahl von >/= 100.000/mm3 und Hämoglobin >/= 10 gm/dl), eine adäquate Leberfunktion (SGOT , SGPT </= 2,5-fach ULN; Bilirubin </= 1,5-fach ULN) und ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin < 1,5 mg/dl und/oder Serum-Kreatinin </= 1,5 x ULN und/oder Kreatinin-Clearance > 30 ml). /min, berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) vor Therapiebeginn. Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Das Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden.
  • Die Patienten müssen Kalium >/= 4,0 mmol/l und Serumkalzium (ionisiert oder an Albumin angepasst) oder Magnesium im normalen Bereich haben (Ergänzung ist erlaubt).
  • Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) der Patienten müssen </= 2,5 x ULRR und ihre alkalische Phosphatase (ALP) </= 2,5 x ULRR sein (oder </= 5 x ULRR, wenn der Prüfarzt dies als verwandt ansieht zu Lebermetastasen)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Einnahme der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden und dies mindestens zwei Monate (fünf Halbwertszeiten) nach ihrer letzten Dosis der Studienmedikation fortzusetzen.
• Patienten müssen ausreichend Gewebe aus ihrer vorherigen Biopsie/Operation zur Verfügung haben: mindestens 10 (vorzugsweise 20) ungefärbte Objektträger oder 1 Gewebeblock.
• Die Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach ihrer letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Die Probanden dürfen keine vorherige kraniale Strahlentherapie erhalten haben.
• Die Probanden dürfen keine vorherige zytotoxische medikamentöse Therapie, nicht zytotoxische medikamentöse Therapie oder experimentelle medikamentöse Therapie gegen Hirntumoren erhalten haben.
• Die Probanden dürfen zuvor keine Gliadel-Wafer erhalten haben.
• Die Probanden dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Prüfsubstanzen erhalten haben
• Die Probanden dürfen keine Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder einen gleichzeitigen Zustand haben, der nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht angemessen kontrolliert werden kann oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde.
• Probanden mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und sind für mindestens 3 Jahre ohne jegliche Therapie für diese Krankheit, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Probanden dürfen keine ungelöste Toxizität von mehr als CTC-Grad 1 im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie aufweisen.
• Die Probanden dürfen keine aktive Infektion haben.
• Die Probanden dürfen nicht schwanger sein/stillen.
• Die Probanden dürfen keine Krankheit haben, die die Toxizität verdeckt oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändert.

• Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen oder Anzeichen einer Herzerkrankung haben.

  • Kein Ereignis wie Myokardinfarkt oder Vena-cava-superior-Syndrom (SVC); Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) für Herzerkrankungen >/= 2 innerhalb von 3 Monaten vor der Einreise; oder Vorhandensein einer Herzerkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöht.
  • Keine Arrhythmie in der Vorgeschichte (multifokale ventrikuläre Extrasystolen (PVCs), Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern), die symptomatisch ist oder eine Behandlung erfordert (CTCAE-Grad 3) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Medikamentös kontrolliertes Vorhofflimmern ist nicht ausgeschlossen.
  • Keine QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte als Folge einer anderen Medikation, die ein Absetzen dieser Medikation erforderlich machte.
  • Kein angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwandter 1. Grades mit ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren.
  • Kein Linksschenkelblock (LBBB).
  • Das Screening-EKG des Probanden kann kein QTc (mit Bazett-Korrektur) anzeigen, das entweder nicht messbar oder >/= 480 ms an ist. Wenn das Screening-QTc des Probanden >/= 480 ms beträgt, kann es zweimal wiederholt werden (im Abstand von mindestens 24 Stunden). Die durchschnittliche QTc aus den 3 Screening-EKGs muss < 480 ms sein. Patienten, die ein Medikament erhalten, bei dem das Risiko besteht, Torsades de Pointes zu induzieren, werden ausgeschlossen, wenn QTc >/= 460 ms beträgt.
• Die Probanden dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) oder andere Medikamente einnehmen, die starke Induktoren der CYP3A4-Funktion sind (Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbitol und Johanniskraut). Wenn Patienten zuvor EIAEDs erhielten und diese abgesetzt wurden, müssen die Patienten vor der Registrierung mindestens 7 Tage lang abgesetzt worden sein.
• Die Probanden dürfen keine begleitenden Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und ein Risiko haben, Torsade de Pointes (TdP) zu induzieren. Jede gleichzeitige Medikation mit einem bekannten Risiko, TdP zu induzieren, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht abgesetzt werden kann, ist zulässig; Diese Patienten müssen jedoch engmaschig überwacht werden.
• Die Probanden dürfen keine unkontrollierte Hypertonie (Bluthochdruck) haben.
• Die Probanden dürfen keinen aktiven Durchfall haben, der die Fähigkeit des Patienten zur Aufnahme oder Verträglichkeit von ZD6474 (Vandetanib) beeinträchtigen könnte.
• Probanden mit bestätigter Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) werden nach Ermessen des Prüfarztes ausgeschlossen, wenn er/sie der Meinung ist, dass 1) eine potenzielle Arzneimittelwechselwirkung zwischen ZD6474 (Vandetanib) und einem der Anti-HIV-Medikamente des Patienten die Wirksamkeit von beeinflussen könnte Anti-HIV-Medikation, oder 2) es kann den Patienten aufgrund der pharmakologischen Aktivität von ZD6474 (Vandetanib) gefährden.
• Das präoperative MRT der Probanden darf keine signifikante intratumorale oder peritumorale Blutung zeigen und das postoperative MRT darf keine große Menge an perioperativer Parenchymblutung zeigen. (Patienten können postoperativ intrakavitäres Blut haben.)
• Die Probanden dürfen sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie keiner größeren Operation (ohne Bezug zum Glioblastom) unterzogen haben, und die Probanden dürfen keinen chirurgischen Schnitt haben, der vor Beginn der Studientherapie nicht vollständig verheilt ist.
• Die Probanden dürfen kein Coumadin erhalten (die Probanden können Heparin mit niedrigem Molekulargewicht einnehmen).
• Die Probanden dürfen sich zuvor noch nicht für diese Studie angemeldet haben.
• Die Probanden dürfen nicht an der Planung oder Durchführung der Studie beteiligt gewesen sein (gilt sowohl für AstraZeneca-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).

• Jedes der folgenden Laborergebnisse führt zum Ausschluss des Patienten aus der Studie:

  • Kalium: < 4,0 mmol/L trotz Supplementierung oder über der Obergrenze von CTCAE Grad 1.
  • Magnesium trotz Nahrungsergänzung unter dem normalen Bereich oder über der Obergrenze von CTCAE Grad 1.
  • Serumkalzium oberhalb der Obergrenze von CTCAE-Grad 1.

HINWEIS: In Fällen, in denen das Serumkalzium unter dem normalen Bereich liegt, stehen 2 Optionen zur Verfügung:

• Das um Albumin bereinigte Calcium ist zu ermitteln und den gemessenen Serumwert zu ersetzen. Der Ausschluss soll dann auf der Grundlage der um Albuminwerte bereinigten Unterschreitung der Normgrenze erfolgen.
• Bestimmen Sie den Gehalt an ionisiertem Calcium. Wenn diese ionisierten Kalziumspiegel trotz Supplementierung außerhalb des normalen Bereichs liegen, muss der Patient ausgeschlossen werden.