Zactima com Temodar durante tratamento de radiação para tumores cerebrais em estágio IV recém-diagnosticados (Zactima)

Todos os critérios de inclusão e exclusão se aplicam a pacientes de fase I e II.

Critério de inclusão:

• Indivíduos com glioblastoma multiforme (GBM) intracraniano comprovado histologicamente e gliossarcoma serão elegíveis para este protocolo.
• Gadolínio MRI ou contraste CT deve ser obtido no prazo de 14 dias antes do registro.
• Os pacientes devem ter um plano para iniciar o tratamento com ZD6474 (vandetanibe) e/ou temozolomida 21 a 35 dias após a ressecção cirúrgica ou 14 a 35 dias após a biópsia estereotáxica.
• Os indivíduos devem ter um plano para iniciar a radioterapia cerebral parcial 5-7 dias após o início do ZD6474. A radioterapia deve ser a) no Departamento de Oncologia de Radiação da instituição participante, b) em um local afiliado atualmente aprovado para participar de qualquer estudo do Grupo de Oncologia de Radioterapia (RTOG), ou c) em outro local com aprovação prévia do o PI geral do estudo. A radioterapia deve ser administrada por feixe externo a um campo cerebral parcial em frações diárias de 180 a 200 cGy, para uma dose total planejada para o tumor de aproximadamente 6.000 cGy. Radiocirurgia estereotáxica e braquiterapia não serão permitidas.
• Se for considerado no melhor interesse do paciente, a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) é permitida neste estudo. Se IMRT for administrado, as doses específicas devem ser conduzidas de acordo com as diretrizes institucionais.
• Os indivíduos devem estar dispostos a renunciar a outras terapias medicamentosas citotóxicas e não citotóxicas contra o tumor durante o tratamento com ZD6474 (ZactimaTM), com exceção da temozolomida.
• Todos os indivíduos devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Os pacientes devem ser registrados no Gabinete de Garantia de Qualidade do Dana Farber Cancer Institute para Ensaios Clínicos antes do tratamento com ZD6474 (Vandetanib). Os pacientes devem assinar uma autorização para a liberação de suas informações de saúde protegidas.
• Os indivíduos podem ser do sexo masculino ou feminino e devem ter >/= 18 anos de idade, com expectativa de vida > 12 semanas.
• Os sujeitos devem ser capazes de cuidar de si mesmos (KPS>/=60).

• Os indivíduos devem ter laboratórios adequados, conforme definido abaixo:

  • Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea (WBC >/= 3.000/μl, CAN >/= 1.500/mm3, contagem de plaquetas >/= 100.000/mm3 e hemoglobina >/= 10 gm/dl), função hepática adequada (SGOT , SGPT </= 2,5 vezes LSN; bilirrubina </= 1,5 vezes LSN) e função renal adequada (creatinina < 1,5 mg/dL e/ou creatinina sérica </= 1,5 x LSN e/ou depuração de creatinina > 30 mL /min, calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) antes de iniciar a terapia. Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro. O nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.
  • Os pacientes devem ter potássio >/= 4,0 mmol/L e cálcio sérico (ionizado ou ajustado para albumina) ou magnésio na faixa normal (a suplementação é permitida).
  • A alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dos pacientes devem ser </= 2,5 X ULRR e sua fosfatase alcalina (ALP) </= 2,5 x ULRR, (ou </= 5x ULRR se julgado pelo investigador como relacionado para metástases hepáticas)
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo documentado dentro de 14 dias antes do registro.
• Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada enquanto recebem a medicação do estudo e continuar por pelo menos dois meses (cinco meias-vidas) após a última dose da medicação do estudo.
• Os pacientes devem ter tecido suficiente disponível de sua biópsia/cirurgia anterior: pelo menos 10 (de preferência 20) lâminas não coradas ou 1 bloco de tecido.
• Os pacientes devem concordar em não doar sangue durante o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Os indivíduos não devem ter feito radioterapia craniana anterior.
• Os indivíduos não devem ter recebido terapia com drogas citotóxicas, terapia com drogas não citotóxicas ou terapia com drogas experimentais para tumores cerebrais.
• Os indivíduos não devem ter recebido wafers Gliadel anteriores.
• Os indivíduos não devem ter recebido nenhum agente experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo
• Os participantes não devem ter evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, não possa ser adequadamente controlada com terapia apropriada ou que comprometa a capacidade do paciente de tolerar esta terapia.
• Indivíduos com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que em remissão completa e fora de qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos, não são elegíveis.
• Os indivíduos não devem ter nenhuma toxicidade não resolvida superior a CTC grau 1 relacionada à terapia anti-câncer anterior.
• Os indivíduos não devem ter infecção ativa.
• Os participantes não devem estar grávidas/amamentando.
• Os indivíduos não devem ter nenhuma doença que obscureça a toxicidade ou altere perigosamente o metabolismo da droga.

• Os participantes não devem ter histórico de nenhum evento cardíaco clinicamente significativo ou evidência de doença cardíaca.

  • Nenhum evento como infarto do miocárdio ou síndrome da veia cava superior (VCS); Classificação de doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) >/= 2 dentro de 3 meses antes da entrada; ou presença de doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumenta o risco de arritmia ventricular.
  • Sem história de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais (PVCs), bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que seja sintomática ou requeira tratamento (CTCAE grau 3) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. A fibrilação atrial controlada com medicamentos não está excluída.
  • Sem história prévia de prolongamento do intervalo QTc como resultado de outra medicação que exigisse a descontinuação dessa medicação.
  • Sem síndrome do QT longo congênito ou parente de 1º grau com morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade.
  • Sem bloqueio de ramo esquerdo (BRE).
  • O ECG de triagem do sujeito não pode indicar QTc (com correção de Bazett) que não é mensurável ou >/= 480 mseg. Se o QTc de triagem do sujeito >/= 480 ms, pode ser repetido duas vezes (pelo menos 24 horas de intervalo). O QTc médio dos 3 ECGs de triagem deve ser < 480 mseg. Os pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de induzir Torsades de Pointes são excluídos se o QTc for >/= 460 mseg.
• Os indivíduos não devem tomar nenhum medicamento antiepiléptico indutor de enzimas (EIAED) ou outros medicamentos que sejam indutores potentes da função CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João). Se os pacientes estavam anteriormente em EIAEDs e estes foram descontinuados, os pacientes devem ter estado sem o agente por pelo menos 7 dias antes do registro.
• Os indivíduos não devem tomar medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT e ter risco de induzir Torsade de Pointes (TdP). Qualquer medicação concomitante com um risco conhecido de induzir TdP que, na opinião do investigador, não possa ser descontinuada, será permitida; no entanto, esses pacientes devem ser monitorados de perto.
• Os indivíduos não devem ter hipertensão descontrolada (pressão alta).
• Os indivíduos não devem ter diarreia ativa que possa afetar a capacidade do paciente de absorver ou tolerar ZD6474 (Vandetanib).
• Indivíduos com diagnóstico confirmado de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos a critério do investigador se ele achar que 1) uma possível interação medicamentosa entre ZD6474 (Vandetanib) e qualquer um dos medicamentos anti-HIV do paciente pode influenciar a eficácia do medicação anti-HIV, ou 2) pode colocar o paciente em risco devido à atividade farmacológica de ZD6474 (Vandetanib).
• A ressonância magnética pré-operatória dos participantes não deve demonstrar hemorragia intratumoral ou peritumoral significativa e a ressonância magnética pós-operatória não deve demonstrar uma grande quantidade de hemorragia parenquimatosa perioperatória. (Os pacientes podem ter sangue intracavitário pós-operatório.)
• Os indivíduos não devem ter feito uma cirurgia de grande porte (não relacionada ao glioblastoma) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia do estudo, e os indivíduos não podem ter uma incisão cirúrgica que não tenha cicatrizado completamente antes de iniciar a terapia do estudo.
• Os indivíduos não devem estar recebendo Coumadin (os indivíduos podem tomar heparina de baixo peso molecular).
• Os indivíduos não devem ter se inscrito neste estudo anteriormente.
• Os participantes não devem ter tido nenhum envolvimento no planejamento ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).

• Qualquer um dos seguintes resultados de laboratório resultará na exclusão do paciente do estudo:

  • Potássio: < 4,0 mmol/L apesar da suplementação, ou acima do limite superior CTCAE grau 1.
  • Magnésio abaixo da faixa normal, apesar da suplementação, ou acima do limite superior de grau 1 da CTCAE.
  • Cálcio sérico acima do limite superior CTCAE grau 1.

NOTA: Nos casos em que o cálcio sérico está abaixo da faixa normal, 2 opções estariam disponíveis:

• O cálcio ajustado para albumina deve ser obtido e substituído pelo valor sérico medido. A exclusão deve então ser baseada no ajuste para valores de albumina abaixo do limite normal.
• Determine os níveis de cálcio ionizado. Se esses níveis de cálcio ionizado estiverem fora da faixa normal, apesar da suplementação, o paciente deve ser excluído.