Zactima con Temodar durante il trattamento con radiazioni per tumori cerebrali in stadio IV di nuova diagnosi (Zactima)

Tutti i criteri di inclusione ed esclusione si applicano sia ai pazienti di fase I che II.

Criterio di inclusione:

• I soggetti con glioblastoma multiforme intracranico (GBM) e gliosarcoma istologicamente provati saranno idonei per questo protocollo.
• La risonanza magnetica con gadolinio o la TC con mezzo di contrasto devono essere ottenute entro 14 giorni prima della registrazione.
• I pazienti devono avere un piano per iniziare il trattamento con ZD6474 (vandetanib) e/o temozolomide da 21 a 35 giorni dopo la resezione chirurgica o da 14 a 35 giorni dopo la biopsia stereotassica.
• I soggetti devono avere un piano per iniziare la radioterapia cerebrale parziale 5-7 giorni dopo l'inizio di ZD6474. La radioterapia deve essere a) presso il Dipartimento di radioterapia oncologica dell'istituto partecipante, b) presso un centro affiliato che è attualmente approvato per partecipare a qualsiasi sperimentazione del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), o c) presso un'altra sede previa approvazione da parte di il PI complessivo della prova. La radioterapia deve essere somministrata mediante raggi esterni a un campo cerebrale parziale in frazioni giornaliere da 180 a 200 cGy, per una dose totale pianificata al tumore di circa 6000 cGy. La radiochirurgia stereotassica e la brachiterapia non saranno consentite.
• Se ritenuto nel migliore interesse del paziente, in questo studio è consentita la radioterapia a intensità modulata (IMRT). Se viene somministrato IMRT, le specifiche della dose devono essere condotte secondo le linee guida istituzionali.
• I soggetti devono essere disposti a rinunciare ad altre terapie farmacologiche citotossiche e non citotossiche contro il tumore durante il trattamento con ZD6474 (ZactimaTM), ad eccezione della temozolomide.
• Tutti i soggetti devono firmare un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. I pazienti devono essere registrati presso il Quality Assurance Office for Clinical Trials del Dana Farber Cancer Institute prima del trattamento con ZD6474 (Vandetanib). I pazienti devono firmare un'autorizzazione per il rilascio delle loro informazioni sanitarie protette.
• I soggetti possono essere maschi o femmine e devono avere >/= 18 anni, con un'aspettativa di vita > 12 settimane.
• I soggetti devono essere in grado di prendersi cura di se stessi (KPS>/=60).

• I soggetti devono disporre di laboratori adeguati come definito di seguito:

  • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (WBC >/= 3.000/μl, ANC >/= 1.500/mm3, conta piastrinica >/= 100.000/mm3 ed emoglobina >/= 10 gm/dl), un'adeguata funzionalità epatica (SGOT , SGPT </= 2,5 volte ULN; bilirubina </= 1,5 volte ULN) e funzionalità renale adeguata (creatinina < 1,5 mg/dL e/o creatinina sierica </= 1,5 x ULN e/o clearance della creatinina > 30 mL /min, calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) prima di iniziare la terapia. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.
  • I pazienti devono avere potassio >/= 4,0 mmol/L e calcio sierico (ionizzato o corretto per l'albumina) o magnesio nel range normale (è consentita l'integrazione).
  • L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) dei pazienti devono essere </= 2,5 x ULRR e la loro fosfatasi alcalina (ALP) </= 2,5 x ULRR, (o </= 5x ULRR se giudicata dallo sperimentatore correlata alle metastasi epatiche)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato entro 14 giorni prima della registrazione.
• Gli uomini e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata mentre ricevono il farmaco in studio e continuare per almeno due mesi (cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I pazienti devono disporre di tessuto sufficiente disponibile dalla biopsia/intervento chirurgico precedente: almeno 10 (preferibilmente 20) vetrini non colorati o 1 blocco di tessuto.
• I pazienti devono accettare di non donare sangue durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale

Criteri di esclusione:

• I soggetti non devono aver subito una precedente radioterapia cranica.
• I soggetti non devono aver ricevuto una precedente terapia farmacologica citotossica, terapia farmacologica non citotossica o terapia farmacologica sperimentale per tumori cerebrali.
• I soggetti non devono aver ricevuto in precedenza wafer di Gliadel.
• I soggetti non devono aver ricevuto alcun agente sperimentale nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• I soggetti non devono avere evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o di qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non possa essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia.
• I soggetti con una storia di qualsiasi altro cancro (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in completa remissione e fuori da tutte le terapie per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono idonei.
• I soggetti non devono presentare alcuna tossicità irrisolta maggiore del grado CTC 1 correlata alla precedente terapia antitumorale.
• I soggetti non devono avere un'infezione attiva.
• I soggetti non devono essere in stato di gravidanza/allattamento.
• I soggetti non devono avere alcuna malattia che possa oscurare la tossicità o alterare pericolosamente il metabolismo del farmaco.

• I soggetti non devono avere una storia di eventi cardiaci clinicamente significativi o evidenza di malattie cardiache.

  • Nessun evento come infarto del miocardio o sindrome della vena cava superiore (SVC); Classificazione New York Heart Association (NYHA) delle malattie cardiache >/= 2 entro 3 mesi prima dell'ingresso; o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
  • Nessuna storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali (PVC), bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata) sintomatica o che richieda trattamento (grado 3 CTCAE) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. La fibrillazione atriale, controllata con farmaci non è esclusa.
  • Nessuna storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc a seguito di altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco.
  • Nessuna sindrome congenita del QT lungo, o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni.
  • Nessun blocco di branca sinistra (LBBB).
  • L'ECG di screening del soggetto non può indicare un QTc (con correzione di Bazett) non misurabile o >/= 480 msec attivo. Se il QTc di screening del soggetto >/= 480 msec, può essere ripetuto due volte (a distanza di almeno 24 ore). Il QTc medio dei 3 ECG di screening deve essere < 480 msec. I pazienti che stanno ricevendo un farmaco che ha un rischio di indurre torsioni di punta sono esclusi se il QTc è >/= 460 msec.
• I soggetti non devono assumere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) o altri farmaci che sono potenti induttori della funzione del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitolo e erba di San Giovanni). Se i pazienti erano precedentemente trattati con EIAED e questi sono stati interrotti, i pazienti devono essere stati fuori dall'agente per almeno 7 giorni prima della registrazione.
• I soggetti non devono assumere farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT e avere un rischio di indurre Torsade de Pointes (TdP). Sarà consentito qualsiasi farmaco concomitante con un rischio noto di indurre TdP che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non può essere interrotto; tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati attentamente.
• I soggetti non devono avere ipertensione incontrollata (pressione alta).
• I soggetti non devono avere diarrea attiva che possa influire sulla capacità del paziente di assorbire o tollerare ZD6474 (Vandetanib).
• I soggetti con diagnosi confermata di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a discrezione dello sperimentatore se ritiene che 1) una potenziale interazione farmacologica tra ZD6474 (Vandetanib) e uno qualsiasi dei farmaci anti-HIV del paziente possa influenzare l'efficacia del farmaci anti-HIV, o 2) può mettere a rischio il paziente a causa dell'attività farmacologica di ZD6474 (Vandetanib).
• La risonanza magnetica preoperatoria dei soggetti non deve dimostrare una significativa emorragia intratumorale o peritumorale e la risonanza magnetica postoperatoria non deve dimostrare una grande quantità di emorragia parenchimale perioperatoria. (I pazienti possono avere sangue intracavitario postoperatorio.)
• I soggetti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore (non correlato al glioblastoma) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio e i soggetti non devono avere un'incisione chirurgica che non sia completamente guarita prima dell'inizio della terapia in studio.
• I soggetti non devono ricevere Coumadin (i soggetti possono assumere eparina a basso peso molecolare).
• I soggetti non devono essersi iscritti a questo studio in precedenza.
• I soggetti non devono aver avuto alcun coinvolgimento nella pianificazione o nella conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).

• Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio comporterà l'esclusione del paziente dalla sperimentazione:

  • Potassio: < 4,0 mmol/L nonostante l'integrazione o superiore al limite superiore di grado 1 CTCAE.
  • Magnesio al di sotto del range normale nonostante l'integrazione, o al di sopra del limite superiore di grado 1 CTCAE.
  • Calcemia superiore al limite superiore di grado 1 CTCAE.

NOTA: nei casi in cui il calcio sierico è inferiore al range normale, sarebbero disponibili 2 opzioni:

• Il calcio aggiustato per l'albumina deve essere ottenuto e sostituito con il valore sierico misurato. L'esclusione deve quindi basarsi sull'adeguamento per i valori di albumina che scendono al di sotto del limite normale.
• Determinare i livelli di calcio ionizzato. Se questi livelli di calcio ionizzato sono al di fuori del range normale nonostante l'integrazione, il paziente deve essere escluso.