Citrat- versus Acetat-basiertes Dialysat in der Bicarbonat-Hämodialyse: Auswirkungen auf Hämodynamik, Gerinnung, Säure-Basen-Status und Elektrolyte

Einführung:

Ein Konzentrat für die Bicarbonat-Hämodialyse, angesäuert mit Zitronensäure anstelle der weniger physiologischen Essigsäure, wurde in den Vereinigten Staaten in den letzten 7 Jahren erfolgreich eingeführt [1-3]. Im Gegensatz zur traditionellen regionalen Citrat-Antikoagulation beeinflusst die geringe Citratmenge, die im Säurekonzentrat verwendet wird (nur 0,8 mmol/L; etwa ein Fünftel der zur Erzielung einer Antikoagulation erforderlichen Konzentration [1,4,5]), die Calciumkonzentration und die lokale verstärkte Gerinnungsaktivierung in begrenztem Umfang, was zu einer Verringerung des ionisierten Calciums nach der Dialyse um etwa 10 % und zu keiner messbaren systemischen Antikoagulation führt [1]. Das Fehlen signifikanter systemischer Auswirkungen hängt sowohl mit der geringen Menge an verwendetem Citrat zusammen, als auch mit der schnellen Umwandlung von Citrat in Bicarbonat, die in der Leber und den Muskeln stattfindet und eine höhere Bicarbonatämie nach der Dialyse verursacht [1,6,7]. Trotz der schnellen Citratclearance haben die lokalen Folgen der Entfernung von Calcium aus der Blutgerinnungskaskade messbare positive Auswirkungen auf die Dialysatorlebensdauer in der Modalität „Wiederverwendung“ und auf die durch Harnstoff Kt/V quantifizierte Dialysequalität [1,3]. Die Verbesserung der Harnstoff-Clearance korrelierte mit einer postulierten günstigen Wirkung auf die Dialysator-Faserpermeabilität, die durch die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Citrat im Dialysator vermittelt wurde [1,3,8]. In Anbetracht der Bedeutung der Begrenzung der biokompatibilitätsbedingten Gerinnungsaktivierung, die im extrakorporalen Kreislauf stattfindet [9-17], ist es sehr vielversprechend, über einen einfachen Weg zu verfügen, diese zu hemmen, ohne die systemische Gerinnung und das Blutungsrisiko zu beeinträchtigen [18].

Auch wenn in den letzten Jahren Tausende von Patienten mit Hämodialyseflüssigkeiten auf Basis von Zitronensäure anstelle von Essigsäure behandelt wurden, könnte die hämodynamische Toleranz (die Verringerung der ionisierten Kalziumkonzentration und die Erhöhung der Bikarbonatämie beide zu einem niedrigeren intradialytischen Blutdruck führen [ 19-25]) und das Ausmaß der systemischen Gerinnungsaktivierung in Bezug auf jede der Modalitäten wurden nicht untersucht.

Das Ziel dieser randomisierten, kontrollierten, einfach verblindeten Cross-Over-Studie zur Bikarbonat-Hämodialyse mit Einwegdialysatoren ist es, die Auswirkungen der Verwendung von Zitronensäure auf die systemische Hämodynamik, die Gerinnungsaktivierung, den Säure-Basen-Status, den Kalziumhaushalt und die Dialyseeffizienz im Detail zu beschreiben Essigsäure in den Hämodialyseflüssigkeiten.

Methoden und Patienten:

In die Studie werden 25 Patienten mit chronischer Hämodialyse (15 Männer und 10 Frauen) aufgenommen, die dreimal pro Woche 3 bis 4 Stunden dialysiert werden, klinisch stabil sind und keine Zwischenerkrankungen aufweisen. Unter Verwendung eines Single-Blind-Crossover-Designs werden die Patienten in den beiden Armen der Studie randomisiert, beginnend entweder mit dem traditionellen Essigsäure-Dialysat (Modalität A) oder dem Zitronensäure-Dialysat (Modalität C). In den folgenden 3 Wochen wird die Modalität wöchentlich auf die alternative umgestellt. Schließlich werden beide Studienarme mit der Absicht, die durch die Citratbindung induzierte Verringerung des Serumcalciums zu kompensieren, mit einer Woche unter Verwendung eines Zitronensäuredialysats mit einer Calciumsupplementierung von 0,25 mmol/L (Modalität C+) abgeschlossen.

Die Hämodialyse wird mit einem 4008 H-Gerät durchgeführt, das mit einer Kartusche mit Bicarbonat Bibag© und einer High-Flux-Einweg-Polysulfonmembran ausgestattet ist, alle von Fresenius Medical Care (Bad Homburg, Deutschland). Die vorgeschriebene wirksame Oberfläche des Dialysators, Leitfähigkeit der Dialysierflüssigkeit, Temperatur und Zusammensetzung (mit Ausnahme von Acetat [3,0 mmol/L in A und 0,3 in C und C+], Citrat [0 mmol/L in A und 0,8 in C und C+] und Kalzium [1,25 und 1,50 mmol/L in A und C und 1,50 und 1,75 in C+]), und der effektive Blutfluss wird bei der Aufnahme in die Studie aufgezeichnet und für die folgenden 5 Wochen unverändert belassen. Auch die Medikamente der Patienten (einschließlich Phosphatbinder) bleiben unverändert.

Serum-BUN, Kreatinin, Kalium, Phosphat, Kalzium und Vollblut-pH, Bikarbonat und ionisiertes Kalzium werden zu Beginn und am Ende der dritten Dialysesitzung jeder Woche gemessen. Ionisiertes und Gesamtcalcium werden ebenfalls zu Beginn und am Ende der ersten Dialysesitzung jeder Woche gemessen. Die Prothrombinfragmente 1+2 (F1+2) und Thrombin-Antithrombin-Komplexe (TAT) werden zu Beginn und am Ende der dritten Dialysesitzung jeder Woche bestimmt [26]. Blutproben werden aus dem arteriellen Schenkel des Shunts entnommen.

Der systolische und diastolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden vor Beginn jeder Sitzung gemessen und dann während der gesamten Dialyse in 30-Minuten-Intervallen mit einem in das Dialysegerät integrierten automatisierten Blutdruckmessgerät 4008 (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland) wiederholt. Schlagvolumina (integrierter Mittelwert der Flusswellenform zwischen dem aktuellen Aufwärtshub und der dikrotischen Kerbe) und periphere Widerstände (Verhältnis des mittleren arteriellen Drucks zum Schlagvolumen multipliziert mit der Herzfrequenz) werden zwischen 5 und 10 Minuten nach Beginn der Sitzung und dann alle bewertet 45 Minuten mit einem Finger-Beat-to-Beat-Monitor Finometer© (Finapres Medical Systems BV, Arnheim, Niederlande). Die Verwendung von Infusionen mit isotonischer Kochsalzlösung (100-200 ml) zur Behandlung von symptomatischer Hypotonie oder Symptomen im Zusammenhang mit intravaskulärer Hypovolämie wird registriert.

Kt/V wird mit einer Single-Pool-Daugirdas-Formel der zweiten Generation berechnet (Kt/V = -ln(R-0,03) + [(4–3,5 x R) x (UF/W)], wobei R = BUN nach der Dialyse/BUN vor der Dialyse, UF = Netto-Ultrafiltration und W = Gewicht).

Die Citratakkumulation während der Dialyse wird abgeschätzt, indem die Kalziumlücke berechnet wird = │Gesamtkalzium nach der Prädialyse│- │Ionisiertes Kalzium nach der Prädialyse│[6]. Der Wert von 0,2 mmol/l wird als Grenzwert verwendet, um die Patienten in schnelle (< 0,2 mmol/l) und langsame (≥ 0,2 mmol/l) Metabolisierer einzuteilen.

Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Statistische Analysen werden mit einem statistischen Softwarepaket (SPSS 12.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Vergleiche zwischen Labor- und hämodynamischen Parametern werden zuerst mit einer ANOVA durchgeführt, gefolgt, falls signifikant, von einem gepaarten t-Test, der zwischen dem Mittelwert der bei jedem Patienten mit jeder Modalität erhaltenen Werte durchgeführt wird. Hämodynamische Parameter als Funktion der Dialysezeit werden unter Verwendung einer trapezförmigen Schätzung der Fläche unter den Kurven, gefolgt von einem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test, verglichen. Um das Verständnis der hämodynamischen Veränderungen zu verbessern, wird der Datenanalyse eine Auswertung der maximalen Zunahme und Abnahme jedes Parameters hinzugefügt (siehe Abbildung 2 für eine Erläuterung der Berechnungsmethode). Die Prozentsätze werden mit einem Fisher-Exact-Test verglichen. In allen Fällen gilt ein P ≤ 0,05 als statistisch signifikant; P wird ausgedrückt als ns (nicht signifikant), =0,05,

Das Protokoll der Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt. Alle Patienten geben vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Verweise:

1. Ahmad S., Callan R. Cole JJ, Blagg CR. Aus Trockenchemikalien unter Verwendung von Zitronensäure hergestelltes Dialysat erhöht die Dialysedosis. Am J Kidney Dis. 2000;35,493–499.
2. Tu A, Ahmad S. (2000). Heparinfreie Hämodialyse mit citrathaltigem Dialysat bei Intensivpatienten. Neph Dial-Transplantation. 2000;29,620-626.
3. Ahmad S, Callan R, Cole J, Blagg C. Erhöhte Wiederverwendung von Dialysatoren mit Citratdialysat. Hemodial Int. 2005;9:264-267.
4. Apsner R, Buchmayer H, Gruber D, Sunder-Plassmann G. Citrat für die Langzeit-Hämodialyse: prospektive Studie von 1.009 aufeinanderfolgenden High-Flux-Behandlungen bei 59 Patienten. Am J Kidney Dis. 2005;45:557-564.
5. Pinnick RV, Wiegmann TB, Diederich DA. Regionale Citrat-Antikoagulation zur Hämodialyse bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko. N Engl. J Med. 1983;308:258-61.
6. Bauer E, Derfler K, Joukhdar C, Druml W. Citratkinetik bei Patienten mit Langzeit-Hämodialysetherapie. Am J Kidney Dis. 2005;46:903-907.
7. Gabutti L, Marone C, Colucci G, Duchini F, Schönholzer C. Citratantikoagulation bei kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration: eine metabolische Herausforderung. Intensivmedizin Med. 2002;28,1419–1425.
8. Gabutti L., Colucci G., Martella A., Schönholzer C., Marone C. Verbessert die Überwachung der Druckdifferenz vor/nach dem Dialysator die Effizienz bei der intermittierenden Hämodialyse? Blutreinigung. 2003;21,294–300.
9. Gabutti L, Ferrari N, Mombelli G, Keller F, Marone C. J Nephrol. 2004;17,819-825.
10. Stiekema JC. Heparin und seine Biokompatibilität. Clin Nephrol. 1986;26:S3-8.
11. Cheung AK, Faezi-Jenkin B, Leypoldt JK. Wirkung einer Thrombose auf die Komplementaktivierung und die Degranulation von Neutrophilen während der In-vitro-Hämodialyse. J. Am. Soc. Nephrol. 1994;5:110-115.
12. Böhler J, Schollmeyer P, Dressel B, Dobos G, Hörl W. Reduktion der Granulozytenaktivierung während der Hämodialyse mit regionaler Citrat-Antikoagulation: Dissoziation der Komplementaktivierung und Neutropenie von der Neutrophilen-Degranulation. J. Am. Soc. Nephrol. 1996;7:234-241.
13. Hofbauer R, Moser D, Frass M, Oberbauer R, Kaye AD, Wagner O, Kapiotis S, Druml W. Wirkung der Antikoagulation auf die Wechselwirkungen der Blutmembran während der Hämodialyse. Niere Int. 1999;56:1578-1583.
14. Bos JC, Grooteman MP, Van Houte AJ, Schoorl M, Van Limbeek J, Nube MJ. Niedrige polymorphkernige Zelldegranulation während der Citratantikoagulation: ein Vergleich zwischen Citrat- und Heparindialyse. Nephrol Dial-Transplantation. 1997;12:1387–1393.
15. Dhondt A, Vanholder R, Tielemans C, Glorieux G, Waterloos MA, De Smet R, Lameire N. Wirkung der regionalen Citratantikoagulation auf Leukopenie, Komplementaktivierung und Expression von Leukozytenoberflächenmolekülen während der Hämodialyse mit unmodifizierten Zellulosemembranen. Nephron. 2000;85:334-342.
16. Bartels PC, Schoorl M, Wiering JG, Nube MJ. Aktivierung der Gerinnung während der Behandlung mit Hämodialyse. Scand J Clin Lab Invest. 2000;60:283-290.
17. Wiegmann TB, McDougall ML, Diederich DA. Dialyseleukopenie, Hypoxämie und Anaphylatoxinbildung: Wirkung von Membran-, Bade- und Zitratantikoagulation. Am J Kidney Dis 1988;11:418-424.
18. Fischer KG. Grundlagen der Antikoagulation in der Hämodialyse.Hemodial Int. 2007;11:178-189.
19. Kaye M, Vasilevsky M, Ketis M. Die Wirkung eines akuten Abfalls des ionisierten Kalziums während der Hämodialyse auf den Blutdruck. Eine randomisierte Studie an zwei Patienten. Clin Nephrol. 1998;50:361-366.
20. Van der Sande FM, Cheriex EC, Van Kuijk WHM, Leunissen KML. Einfluss der Kalziumkonzentrationen im Dialysat auf den intradialytischen Blutdruckverlauf bei herzgeschwächten Patienten. Am J Kidney Dis. 1998;32:125-131.
21. Leunissen KML, Van den Berg BW, van Hooff JP. Ionisiertes Kalzium spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks während der Hämodialyse. Blutreinigung. 1989;7:233-239.
22. Sherman RA, Bialy GB, Gazinski B, Bernholc AS, Eisinger RP. Die Wirkung des Kalziumspiegels im Dialysat auf den Blutdruck während der Hämodialyse. Am J Kidney Dis. 1986;8:244-247.
23. Maynard JC, Cruz C, Kleerekoper M, Levin NW. Blutdruckreaktion auf Veränderungen des ionisierten Calciums im Serum während der Hämodialyse. Ann Intern Med. 1986;104:358-361.
24. Gabutti L., Ross V., Duchini F., Mombelli G., Marone C. Hat der Bicarbonat-Transfer relevante hämodynamische Konsequenzen bei der Standard-Hämodialyse? Blutreinigung. 2005;23:365-372.
25. Gabutti L, Ferrari N, Giudici G, Mombelli G, Marone C. Unerwartete hämodynamische Instabilität im Zusammenhang mit der Standard-Bicarbonat-Hämodialyse. Nephrol Dial-Transplantation. 2003;18:2369-2376.
26. Nossel HL, Yudelman I, Canfield RE, Butler VP, Spanondis K, Wilner GD, Qureshi GD. Messung von Fibrinopeptid A im menschlichen Blut. J Clin Invest. 1974;54:43-53.