Dializat na bazie cytrynianu i octanu w hemodializie wodorowęglanowej: konsekwencje dla hemodynamiki, krzepnięcia, stanu kwasowo-zasadowego i elektrolitów

Wstęp:

Koncentrat do hemodializy wodorowęglanowej zakwaszany kwasem cytrynowym zamiast mniej fizjologicznego kwasu octowego został z powodzeniem wdrożony w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich 7 lat [1-3]. W przeciwieństwie do tradycyjnej regionalnej antykoagulacji cytrynianowej, niewielka ilość cytrynianu zastosowana w koncentracie kwasowym (zaledwie 0,8 mmol/L; około jednej piątej stężenia niezbędnego do uzyskania antykoagulacji [1,4,5]) wpływa na stężenie wapnia i miejscowe w ograniczonym stopniu nasilają aktywację układu krzepnięcia, co skutkuje około 10% redukcją podializacyjnego wapnia zjonizowanego i brakiem mierzalnego ogólnoustrojowego działania przeciwzakrzepowego [1]. Brak istotnych reperkusji ogólnoustrojowych związany jest zarówno z małą ilością użytego cytrynianu, jak i szybką konwersją cytrynianu do wodorowęglanu zachodzącą w wątrobie i mięśniach i determinującą wyższą podializacyjną dwukarbonatemię [1,6,7]. Pomimo szybkiego klirensu cytrynianowego, miejscowe konsekwencje usunięcia wapnia z kaskady krzepnięcia krwi mają wymierny pozytywny wpływ na żywotność dializatora w trybie „reuse” oraz na jakość dializy określaną ilościowo mocznikiem Kt/V [1,3]. Poprawa klirensu mocznika była skorelowana z postulowanym korzystnym wpływem cytrynianu na przepuszczalność włókien dializatora [1,3,8]. Biorąc pod uwagę znaczenie ograniczenia związanej z biozgodnością aktywacji krzepnięcia zachodzącej w obiegu pozaustrojowym [9-17], dysponowanie prostym sposobem jej hamowania bez wpływu na układowe krzepnięcie i ryzyko krwawienia [18] jest bardzo obiecujące.

Nawet jeśli tysiące pacjentów było leczonych w ostatnich latach płynami do hemodializy opartymi na kwasie cytrynowym zamiast kwasu octowego, tolerancja hemodynamiczna (obniżenie stężenia wapnia zjonizowanego i wzrost wodorowęglanów może skutkować obniżeniem śróddializacyjnego ciśnienia krwi [ 19-25]) i ilości ogólnoustrojowej aktywacji krzepnięcia związanej z każdą z modalności, nie były badane.

Celem tego randomizowanego, kontrolowanego, pojedynczego ślepego, krzyżowego badania dotyczącego hemodializy wodorowęglanowej jednorazowego użytku do dializatora jest szczegółowe określenie konsekwencji stosowania cytrynianu zamiast kwasu octowego w płynach do hemodializy.

Metody i pacjenci:

Do badania zostanie włączonych dwudziestu pięciu pacjentów przewlekle hemodializowanych (15 mężczyzn i 10 kobiet), dializowanych od 3 do 4 godzin trzy razy w tygodniu, w stanie klinicznym stabilnym i bez współistniejących chorób. Stosując pojedynczą ślepą próbę krzyżową, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch ramion badania, zaczynając od tradycyjnego kwasu octowego (modalność A) lub dializatu kwasu cytrynowego (modalność C). W ciągu najbliższych 3 tygodni tryb będzie co tydzień przełączany na alternatywny. Wreszcie, z zamiarem skompensowania zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy wywołanego przez wiązanie cytrynianu, obie grupy badania zostaną zakończone tygodniowym zastosowaniem dializatu kwasu cytrynowego z suplementacją wapnia 0,25 mmol/l (modalność C+).

Hemodializy będą wykonywane przy użyciu aparatu 4008 H, wyposażonego we wkład z wodorowęglanem Bibag© i jednorazową membranę polisulfonową o wysokiej przepuszczalności, wszystkie z firmy Fresenius Medical Care (Bad Homburg, Niemcy). Zalecana powierzchnia efektywna dializatora, przewodność płynu dializacyjnego, temperatura i skład (z wyjątkiem octanu [3,0 mmol/L w A i 0,3 w C i C+], cytrynianu [0 mmol/L w A i 0,8 w C i C+] i wapnia [1,25 i 1,50 mmol/l w A i C oraz 1,50 i 1,75 w C+]), a efektywny przepływ krwi zostanie odnotowany przy włączeniu do badania i pozostawiony bez zmian przez kolejne 5 tygodni. Leki pacjentów (w tym środki wiążące fosforany) również pozostaną niezmienione.

BUN w surowicy, kreatynina, potas, fosforany, wapń i pH krwi pełnej, wodorowęglany i wapń zjonizowany będą mierzone na początku i na końcu trzeciej sesji dializy każdego tygodnia. Zjonizowany i całkowity wapń będzie również mierzony na początku i na końcu pierwszej sesji dializy każdego tygodnia. Fragmenty protrombiny 1+2 (F1+2) oraz kompleksy trombina-antytrombina (TAT) będą oznaczane na początku i na końcu trzeciej sesji dializy każdego tygodnia [26]. Próbki krwi zostaną pobrane z tętnicy odnogi zastawki.

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz częstość akcji serca będą mierzone przed rozpoczęciem każdej sesji, a następnie powtarzane co 30 minut podczas dializy za pomocą automatycznego monitora ciśnienia krwi 4008 (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Niemcy) zintegrowanego z aparatem do dializy. Objętości wyrzutowe (zintegrowana średnia krzywej przepływu między skokiem prądu w górę a kreską dykrotyczną) i opory obwodowe (stosunek średniego ciśnienia tętniczego do objętości wyrzutowej pomnożony przez częstość akcji serca) będą oceniane między 5 a 10 minutami po rozpoczęciu sesji, a następnie co 45 minut przy użyciu monitora uderzeń palców Finometer© (Finapres Medical Systems BV, Arnhem, Holandia). Rejestrowane będzie stosowanie wlewów izotonicznej soli fizjologicznej (100-200 ml) w leczeniu objawowego niedociśnienia lub objawów związanych z hipowolemią wewnątrznaczyniową.

Kt/V zostanie obliczone przy użyciu formuły Daugirdasa drugiej generacji dla pojedynczej puli (Kt/V = -ln(R-0,03) + [(4-3,5 x R) x (UF/W)] gdzie R = BUN po dializie/BUN przed dializą, UF = ultrafiltracja netto i W = masa).

Akumulacja cytrynianu podczas dializy zostanie oszacowana poprzez obliczenie luki wapniowej = │całkowity wapń po predializie│- │wapń zjonizowany po predializie│[6]. Wartość 0,2 mmol/l będzie stosowana jako punkt odcięcia do podziału pacjentów na osoby szybko (< 0,2 mmol/l) i wolno (≥ 0,2 mmol/l) metabolizujące.

Wyniki zostaną wyrażone jako średnia ± SD. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego (SPSS 12.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Porównania między parametrami laboratoryjnymi i hemodynamicznymi zostaną wykonane najpierw za pomocą ANOVA, a następnie, jeśli jest to istotne, za pomocą sparowanego testu t przeprowadzonego między średnią wartości uzyskanych u każdego pacjenta z każdą modalnością. Parametry hemodynamiczne w funkcji czasu dializy zostaną porównane przy użyciu oszacowania trapezoidalnego pola pod krzywymi, a następnie testu Wilcoxona Signed Ranks. Z zamiarem lepszego zrozumienia zmian hemodynamicznych, do analizy danych zostanie dodana ocena maksymalnego wzrostu i spadku każdego parametru (zob. ryc. 2 w celu wyjaśnienia metody obliczeń). Procenty zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fishera. We wszystkich przypadkach P ≤ 0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne; P zostanie wyrażone jako ns (nieistotne), =0,05,

Protokół badania został zatwierdzony przez lokalną Komisję Etyczną. Wszyscy pacjenci wyrażą pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania.

Bibliografia:

1. Ahmad S, Callan R Cole JJ, Blagg CR. Dializat sporządzony z suchych chemikaliów przy użyciu kwasu cytrynowego zwiększa dawkę dializy. Am J Choroba nerek. 2000;35,493-499.
2. Tu A, Ahmad S. (2000). Hemodializa bez heparyny z dializatem zawierającym cytrynian u pacjentów intensywnej terapii. Przeszczep Neph Dial. 2000;29,620-626.
3. Ahmad S, Callan R, Cole J, Blagg C. Zwiększone ponowne użycie dializatora z dializatem cytrynianowym. Hemodial Int. 2005;9:264-267.
4. Apsner R, Buchmayer H, Gruber D, Sunder-Plassmann G. Cytrynian do długoterminowej hemodializy: prospektywne badanie 1009 kolejnych zabiegów o wysokim przepływie u 59 pacjentów. Am J Choroba nerek. 2005;45:557-564.
5. Pinnick RV, Wiegmann TB, Diederich DA. Regionalne antykoagulacja cytrynianowa do hemodializy u pacjenta z dużym ryzykiem krwawienia. N angielski J Med. 1983;308:258-61.
6. Bauer E, Derfler K, Joukhdar C, Druml W. Kinetyka cytrynianu u pacjentów z długotrwałą hemodializą. Am J Kidney Dis. 2005;46:903-907.
7. Gabutti L, Marone C, Colucci G, Duchini F, Schönholzer C. Antykoagulacja cytrynianowa w ciągłej hemodiafiltracji żylno-żylnej: wyzwanie metaboliczne. Medycyna Intensywnej Terapii 2002;28,1419-1425.
8. Gabutti L, Colucci G, Martella A, Schönholzer C, Marone C. Czy monitorowanie różnicy ciśnień przed/po dializie poprawia efektywność przerywanej hemodializy? Oczyszczanie krwi. 2003;21,294-300.
9. Gabutti L, Ferrari N, Mombelli G, Keller F, Marone C. Korzystny wpływ regionalnej antykoagulacji cytrynianowej na uwalnianie interleukiny-1beta jest oddzielony zarówno od krzepnięcia, jak i aktywacji dopełniacza. J Nefrol. 2004;17,819-825.
10. Stiekema JC. Heparyna i jej biokompatybilność. Clin Nephrol. 1986;26:S3-8.
11. Cheung AK, Faezi-Jenkin B, Leypoldt JK. Wpływ zakrzepicy na aktywację dopełniacza i degranulację neutrofili podczas hemodializy in vitro. J Am Soc Nephrol. 1994;5:110-115.
12. Böhler J, Schollmeyer P, Dressel B, Dobos G, Hörl W. Zmniejszenie aktywacji granulocytów podczas hemodializy z regionalną antykoagulacją cytrynianową: dysocjacja aktywacji dopełniacza i neutropenii z degranulacji neutrofili. J Am Soc Nephrol. 1996;7:234-241.
13. Hofbauer R, Moser D, Frass M, Oberbauer R, Kaye AD, Wagner O, Kapiotis S, Druml W. Wpływ antykoagulacji na interakcje z błoną krwi podczas hemodializy. Nerki Int. 1999;56:1578-1583.
14. Bos JC, Grooteman MP, Van Houte AJ, Schoorl M, Van Limbeek J, Nube MJ. Niska degranulacja komórek polimorfojądrowych podczas antykoagulacji cytrynianowej: porównanie dializy cytrynianowej i heparyny. Przeszczep tarczy nefrolowej. 1997;12:1387-1393.
15. Dhondt A, Vanholder R, Tielemans C, Glorieux G, Waterloos MA, De Smet R, Lameire N. Wpływ regionalnej antykoagulacji cytrynianowej na leukopenię, aktywację dopełniacza i ekspresję cząsteczek powierzchniowych leukocytów podczas hemodializy z niezmodyfikowanymi błonami celulozowymi. Nefron. 2000;85:334-342.
16. Bartels PC, Schoorl M, Wiering JG, Nube MJ. Aktywacja krzepnięcia podczas leczenia za pomocą hemodializy. Scand J Clin Lab Invest. 2000;60:283-290.
17. Wiegmann TB, McDougall ML, Diederich DA. Dializa leukopenia, hipoksemia i powstawanie anafilatoksyny: wpływ antykoagulacji membranowej, kąpielowej i cytrynianowej. Am J Kidney Dis 1988;11:418-424.
18. Fischer K.G. Podstawy antykoagulacji w hemodializie. Hemodial Int. 2007;11:178-189.
19. Kaye M, Vasilevsky M, Ketis M. Wpływ na ciśnienie krwi ostrego spadku zjonizowanego wapnia podczas hemodializy. Randomizowane badanie u dwóch pacjentów. Clin Nephrol. 1998;50:361-366.
20. Van der Sande FM, Cheriex EC, Van Kuijk WHM, Leunissen KML. Wpływ stężenia wapnia w dializacie na przebieg śróddializacyjnego ciśnienia krwi u pacjentów z niewydolnością serca. Am J Choroba nerek. 1998;32:125-131.
21. Leunissen KML, Van den Berg BW, van Hooff JP. Zjonizowany wapń odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu ciśnienia krwi podczas hemodializy. Oczyszczanie krwi. 1989;7:233-239.
22. Sherman RA, Biały GB, Gaziński B, Bernholc AS, Eisinger RP. Wpływ stężenia wapnia w dializacie na ciśnienie krwi podczas hemodializy. Am J Choroba nerek. 1986;8:244-247.
23. Maynard JC, Cruz C, Kleerekoper M, Levin NW. Odpowiedź ciśnienia krwi na zmiany stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy podczas hemodializy. Anna Stażysta Med. 1986;104:358-361.
24. Gabutti L, Ross V, Duchini F, Mombelli G, Marone C. Czy transfer wodorowęglanów ma istotne konsekwencje hemodynamiczne w standardowej hemodializie? Oczyszczanie krwi. 2005;23:365-372.
25. Gabutti L, Ferrari N, Giudici G, Mombelli G, Marone C. Nieoczekiwana niestabilność hemodynamiczna związana ze standardową hemodializą wodorowęglanową. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2003;18:2369-2376.
26. Nossel HL, Yudelman I, Canfield RE, Butler VP, Spanondis K, Wilner GD, Qureshi GD. Pomiar fibrynopeptydu A w ludzkiej krwi. J Clin Invest. 1974;54:43-53.