Op citraat versus op acetaat gebaseerd dialysaat bij hemodialyse met bicarbonaat: gevolgen voor hemodynamica, stolling, zuur-basestatus en elektrolyten

Invoering:

Een concentraat voor hemodialyse met bicarbonaat, aangezuurd met citroenzuur in plaats van het minder fysiologische azijnzuur, is de afgelopen 7 jaar met succes geïmplementeerd in de Verenigde Staten [1-3]. In tegenstelling tot traditionele regionale citraat-antistolling, beïnvloedt de kleine hoeveelheid citraat die in het zuurconcentraat wordt gebruikt (slechts 0,8 mmol/L; ongeveer een vijfde van de concentratie die nodig is om antistolling te bereiken [1,4,5]) de calciumconcentratie en de lokale verbeterde stollingsactivatie in beperkte mate, resulterend in ongeveer 10% vermindering van post-dialyse geïoniseerd calcium en in geen meetbare systemische antistolling [1]. De afwezigheid van significante systemische repercussies houdt verband met beide: de lage hoeveelheid gebruikt citraat, maar ook de snelle omzetting van citraat in bicarbonaat die plaatsvindt in de lever en spieren en het bepalen van een hogere post-dialyse bicarbonaatemie [1,6,7]. Ondanks de snelle citraatklaring hebben de lokale gevolgen van het verwijderen van calcium uit de bloedstollingscascade meetbare positieve effecten op de levensduur van de dialysator in de "hergebruik"-modaliteit en op de dialysekwaliteit gekwantificeerd door ureum Kt/V [1,3]. De verbetering van de ureumklaring was gecorreleerd met een gepostuleerd gunstig effect op de permeabiliteit van de dialysatorvezel, gemedieerd door de intra-dialysator anticoagulerende eigenschappen van citraat [1,3,8]. Gezien het belang van het beperken van de aan biocompatibiliteit gerelateerde stollingsactivatie die plaatsvindt in het extracorporale circuit [9-17], is het veelbelovend om een ​​eenvoudige manier te vinden om deze te remmen zonder de systemische stolling en het bloedingsrisico te beïnvloeden [18].

Zelfs als duizenden patiënten de afgelopen jaren zijn behandeld met hemodialysevloeistoffen op basis van citroenzuur in plaats van azijnzuur, kan de hemodynamische tolerantie (de verlaging van de geïoniseerde calciumconcentratie en de toename van bicarbonatemie beide resulteren in een lagere intradialytische bloeddruk). 19-25]) en de mate van systemische stollingsactivatie gerelateerd aan elk van de modaliteiten, werden niet onderzocht.

Het doel van deze gerandomiseerde, gecontroleerde, enkelblinde, cross-over studie naar hemodialyse met dialysatorbicarbonaat voor eenmalig gebruik, is om de gevolgen voor de systemische hemodynamiek, stollingsactivatie, zuur-base-status, calciumbalans en dialyse-efficiëntie in detail te beschrijven van het gebruik van citroenzuur in plaats van azijnzuur in de hemodialysevloeistoffen.

Methoden en patiënten:

Vijfentwintig chronische hemodialysepatiënten (15 mannen en 10 vrouwen), 3 tot 4 uur driemaal per week gedialyseerd, klinisch stabiel en zonder bijkomende ziekten, zullen in het onderzoek worden opgenomen. Met behulp van een enkele blinde, cross-over opzet, worden de patiënten gerandomiseerd in de twee takken van het onderzoek, beginnend met ofwel het traditionele azijnzuur (modaliteit A) ofwel het citroenzuurdialysaat (modaliteit C). In de komende 3 weken wordt wekelijks overgeschakeld naar de alternatieve modaliteit. Ten slotte, met de bedoeling om de door de citraatbinding geïnduceerde verlaging van het serumcalcium te compenseren, zullen beide studiearmen worden aangevuld met een week gebruik van een citroenzuurdialysaat met een calciumsuppletie van 0,25 mmol/L (modaliteit C+).

De hemodialyses zullen worden uitgevoerd met behulp van een 4008 H-machine, uitgerust met een patroon van bicarbonaat Bibag© en een high-flux polysulfonmembraan voor eenmalig gebruik, allemaal van Fresenius Medical Care (Bad Homburg, Duitsland). Het voorgeschreven effectieve oppervlak van de dialysator, geleidbaarheid van de dialysevloeistof, temperatuur en samenstelling (met uitzondering van acetaat [3,0 mmol/L in A en 0,3 in C en C+], citraat [0 mmol/L in A en 0,8 in C en C+] en calcium [1,25 en 1,50 mmol/L in A en C en 1,50 en 1,75 in C+]), en de effectieve doorbloeding zal worden geregistreerd bij de inschrijving in het onderzoek en ongewijzigd gelaten gedurende de volgende 5 weken. Ook de medicatie van de patiënten (o.a. fosfaatbinders) blijft ongewijzigd.

Serum BUN, creatinine, kalium, fosfaat, calcium en volbloed pH, bicarbonaat en geïoniseerd calcium worden gemeten aan het begin en aan het einde van de derde dialysesessie van elke week. Geïoniseerd en totaal calcium worden ook gemeten aan het begin en aan het einde van de eerste dialysesessie van elke week. De protrombinefragmenten 1+2 (F1+2) en trombine-antitrombinecomplexen (TAT) zullen worden bepaald aan het begin en aan het einde van de derde dialysesessie van elke week [26]. Er worden bloedmonsters genomen uit het arteriële deel van de shunt.

De systolische en diastolische bloeddruk en de hartslag worden gemeten voor het begin van elke sessie en vervolgens herhaald met een interval van 30 minuten tijdens de dialyse met een geautomatiseerde bloeddrukmeter 4008 (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Duitsland) geïntegreerd in het dialyseapparaat. Slagvolumes (geïntegreerd gemiddelde van de stroomgolfvorm tussen de huidige opgaande slag en de dicrotische inkeping) en perifere weerstanden (verhouding van gemiddelde arteriële druk tot slagvolume vermenigvuldigd met hartslag) worden geëvalueerd tussen 5 en 10 minuten na het starten van de sessie en vervolgens elke 45 minuten met behulp van een vingerslag-op-slag monitor Finometer© (Finapres Medical Systems BV, Arnhem, Nederland). Het gebruik van infusies met isotone zoutoplossing (100-200 ml) voor de behandeling van symptomatische hypotensie of symptomen gerelateerd aan intravasculaire hypovolemie zal worden geregistreerd.

Kt/V wordt berekend met behulp van een tweede generatie Daugirdas-formule met één pool (Kt/V = -ln(R-0,03) + [(4-3,5 x R) x (UF/W)] waarbij R = post-dialyse BUN/pre-dialyse BUN, UF = netto ultrafiltratie en W = gewicht).

De citraataccumulatie tijdens dialyse wordt geschat door de calcium gap te berekenen = │post-predialyse totaal calcium│- │post-predialyse geïoniseerd calcium│[6]. De waarde van 0,2 mmol/L wordt gebruikt als grenswaarde om de patiënten te verdelen in snelle (< 0,2 mmol/L) en langzame (≥ 0,2 mmol/L) metaboliseerders.

Resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van een statistisch softwarepakket (SPSS 12.0; SPSS Inc., Chicago, IL, VS). Vergelijkingen tussen laboratorium- en hemodynamische parameters zullen eerst worden gedaan met een ANOVA, gevolgd indien significant door een gepaarde t-test uitgevoerd tussen het gemiddelde van de waarden verkregen bij elke patiënt met elke modaliteit. Hemodynamische parameters als functie van de dialysetijd zullen worden vergeleken met behulp van een trapeziumvormige schatting van het gebied onder de curven, gevolgd door een Wilcoxon Signed Ranks-test. Om het begrip van de hemodynamische veranderingen te verbeteren, zal een evaluatie van de maximale toename en afname van elke parameter aan de gegevensanalyse worden toegevoegd (zie figuur 2 voor een uitleg van de berekeningsmethode). Percentages worden vergeleken met behulp van een Fisher Exact-test. In alle gevallen wordt een P ≤ 0,05 als statistisch significant beschouwd; P wordt uitgedrukt als ns (niet significant), =0,05,

Het protocol van de studie is goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Alle patiënten zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.

Referenties:

1. Ahmad S, Callan R Cole JJ, Blagg CR. Dialysaat gemaakt van droge chemicaliën met citroenzuur verhoogt de dialysedosis. Ben J Kidney Dis. 2000;35.493-499.
2. Tu A, Ahmad S. (2000). Heparinevrije hemodialyse met citraathoudend dialysaat bij intensive care-patiënten. Neph Dial-transplantatie. 2000; 29.620-626.
3. Ahmad S, Callan R, Cole J, Blagg C. Meer hergebruik van dialysatoren met citraatdialysaat. Hemodiaal Int. 2005;9:264-267.
4. Apsner R, Buchmayer H, Gruber D, Sunder-Plassmann G. Citraat voor langdurige hemodialyse: prospectieve studie van 1.009 opeenvolgende high-fluxbehandelingen bij 59 patiënten. Ben J Kidney Dis. 2005;45:557-564.
5. Pinnick RV, Wiegmann TB, Diederich DA. Regionale citraat-antistolling voor hemodialyse bij de patiënt met een hoog risico op bloedingen. N Engl J Med. 1983;308:258-61.
6. Bauer E, Derfler K, Joukhdar C, Druml W. Citraatkinetiek bij langdurige hemodialysetherapie bij patiënten. Am J Kidney Dis. 2005;46:903-907.
7. Gabutti L, Marone C, Colucci G, Duchini F, Schönholzer C. Citraat-anticoagulatie bij continue venoveneuze hemodiafiltratie: een metabolische uitdaging. Intensive Care med. 2002;28,1419-1425.
8. Gabutti L, Colucci G, Martella A, Schönholzer C, Marone C. Verbetert het monitoren van pre-/post-dialyzerdrukverschil de efficiëntie bij intermitterende hemodialyse? Bloed Purif. 2003; 21.294-300.
9. Gabutti L, Ferrari N, Mombelli G, Keller F, Marone C. Het gunstige effect van regionale citraat-anticoagulatie op de afgifte van interleukine-1beta is losgekoppeld van zowel coagulatie als complementactivering. J Nephrol. 2004; 17.819-825.
10. Stiekema JC. Heparine en zijn biocompatibiliteit. Clin Nephrol. 1986;26:S3-8.
11. Cheung AK, Faezi-Jenkin B, Leypoldt JK. Effect van trombose op complementactivering en degranulatie van neutrofielen tijdens in vitro hemodialyse. J Am Soc Nephrol. 1994;5:110-115.
12. Böhler J, Schollmeyer P, Dressel B, Dobos G, Hörl W. Vermindering van activering van granulocyten tijdens hemodialyse met regionale citraat-anticoagulatie: dissociatie van complementactivering en neutropenie van neutrofiele degranulatie. J Am Soc Nephrol. 1996;7:234-241.
13. Hofbauer R, Moser D, Frass M, Oberbauer R, Kaye AD, Wagner O, Kapiotis S, Druml W. Effect van antistolling op bloedmembraaninteracties tijdens hemodialyse. Nier Int. 1999;56:1578-1583.
14. Bos JC, Grooteman MP, Van Houte AJ, Schoorl M, Van Limbeek J, Nube MJ. Lage polymorfonucleaire celdegranulatie tijdens citraat-anticoagulatie: een vergelijking tussen citraat- en heparinedialyse. Nephrol-kiezertransplantatie. 1997;12:1387-1393.
15. Dhondt A, Vanholder R, Tielemans C, Glorieux G, Waterloos MA, De Smet R, Lameire N. Effect van regionale citraat-anticoagulatie op leukopenie, complementactivering en expressie van leukocyten-oppervlaktemoleculen tijdens hemodialyse met ongewijzigde cellulosemembranen. Nefron. 2000;85:334-342.
16. Bartels PC, Schoorl M, Wiering JG, Nube MJ. Activering van coagulatie tijdens behandeling met hemodialyse. Scan en J Clin Lab Invest. 2000;60:283-290.
17. Wiegmann TB, McDougall ML, Diederich DA. Dialyse leukopenie, hypoxemie en vorming van anafylatoxine: effect van membraan-, bad- en citraat-anticoagulatie. Am J Nier Dis 1988;11:418-424.
18. Fischer KG. Basisprincipes van antistolling bij hemodialyse. Hemodial Int. 2007;11:178-189.
19. Kaye M, Vasilevsky M, Ketis M. Het effect op de bloeddruk van een acute daling van geïoniseerd calcium tijdens hemodialyse. Een gerandomiseerde studie bij twee patiënten. Clin Nephrol. 1998;50:361-366.
20. Van der Sande FM, Cheriex EC, Van Kuijk WHM, Leunissen KML. Effect van dialysaatcalciumconcentraties op intradialytisch bloeddrukverloop bij hartgecompromitteerde patiënten. Ben J Kidney Dis. 1998;32:125-131.
21. Leunissen KML, Van den Berg BW, van Hooff JP. Geïoniseerd calcium speelt een cruciale rol bij het beheersen van de bloeddruk tijdens hemodialyse. Bloed Purif. 1989;7:233-239.
22. Sherman RA, Bialy GB, Gazinski B, Bernholc AS, Eisinger RP. Het effect van dialysaatcalciumspiegels op de bloeddruk tijdens hemodialyse. Ben J Kidney Dis. 1986;8:244-247.
23. Maynard JC, Cruz C, Kleerekoper M, Levin NW. Bloeddrukrespons op veranderingen in serum geïoniseerd calcium tijdens hemodialyse. Ann Intern Med. 1986;104:358-361.
24. Gabutti L, Ross V, Duchini F, Mombelli G, Marone C. Heeft bicarbonaatoverdracht relevante hemodynamische gevolgen bij standaard hemodialyse? Bloed Purif. 2005;23:365-372.
25. Gabutti L, Ferrari N, Giudici G, Mombelli G, Marone C. Onverwachte hemodynamische instabiliteit geassocieerd met standaard bicarbonaat hemodialyse. Nephrol-kiezertransplantatie. 2003;18:2369-2376.
26. Nossel HL, Yudelman I, Canfield RE, Butler VP, Spanondis K, Wilner GD, Qureshi GD. Meting van fibrinopeptide A in menselijk bloed. J Clin Invest. 1974;54:43-53.