Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zu subkutanem Tetrodotoxin bei mäßigen bis schweren, unzureichend kontrollierten krebsbedingten Schmerzen (TEC-006)

Lernziele:

Männliche oder weibliche Probanden mit mäßigen bis starken Schmerzen (im Zusammenhang mit Krebs oder Krebsbehandlung), die durch die aktuelle Therapie unzureichend kontrolliert werden:

Hauptziele:

• Vergleich der Wirksamkeit einer subkutanen Behandlung mit Tetrodotoxin (TTX) mit der von Placebo, gemessen an:

  • Schmerzergebnis (Schmerzintensitätsreduktion oder Verwendung von Analgetika)
  • Verbesserung der Lebensqualität (körperliche und emotionale Funktion)
• Vergleich der Sicherheit von subkutanem Tetrodotoxin mit der von Placebo.

Sekundäre Ziele:

• Beurteilung des Einsetzens der analgetischen Wirkung von subkutanem Tetrodotoxin.
• Bestimmung der Dauer des analgetischen Ansprechens im Zusammenhang mit einer subkutanen Behandlung mit Tetrodotoxin.

Gesamtstudiendesign:

Dabei handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit parallelem Design zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tetrodotoxin bei Patienten über 18 Jahren mit stabilen, aber unzureichend kontrollierten mäßigen bis starken Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs. Etwa 15 Zentren in Kanada, Neuseeland und Australien werden voraussichtlich teilnehmen. Subkutanes Tetrodotoxin (30 µg b.i.d.) oder Placebo wird 127 Patienten pro Gruppe an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.

Der Studienzeitraum beträgt mindestens drei Wochen vom Beginn des Screenings bis zum Ende des analgetischen Ansprechens. Die Patienten werden für die Studie gescreent und treten innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening in eine 4- bis 7-tägige Baseline-Periode ein. Nach der Baseline-Periode werden die Patienten entweder ins Krankenhaus eingeliefert oder täglich in der ambulanten Einrichtung des Standorts untersucht. Die Patienten werden an Tag 1 randomisiert, um das Studienmedikament zweimal täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen zu erhalten. Nach der Behandlungsdauer werden alle Patienten an den Tagen 5, 8 und 15 für weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen und dann alle zwei Wochen erneut untersucht, bis ihre Schmerzen zurückkehren.

Probengröße:

Insgesamt werden 254 Probanden (127 pro Behandlungsarm) in diese Studie aufgenommen. Die erste Zwischenanalyse ist geplant, um die Stichprobengröße anzupassen, nachdem 60 auswertbare Probanden eingeschrieben, abgeschlossen und Daten für die Analyse verfügbar sind. Eine zweite Zwischenanalyse ist geplant, nachdem 50 % der Probanden (110 auswertbare Probanden) die Studie abgeschlossen haben und Daten für die Analyse verfügbar sind.

Prüfprodukt 30 µg TTX (injizierbares Tetrodotoxin) oder ein äquivalentes Volumen Placebo, identisch im Aussehen, subkutan zweimal täglich über 4 Tage injiziert.

Wirksamkeitsvariablen:

Die Wirksamkeitsbewertungen umfassen die globale Schmerzintensität, die komponentenspezifische Schmerzintensität, die Verwendung von ATC und bahnbrechenden Analgetika, die Auswirkungen von Schmerzen auf die körperliche Funktion (allgemeine Aktivität, Gehfähigkeit oder normale Arbeit) und die emotionale Funktion (Stimmung, Beziehungen zu anderen Menschen oder Lebensfreude), Eindrücke von Veränderungen, Einsetzen der analgetischen Wirkung, Dauer der analgetischen Wirkung und Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung.

Sicherheitsvariablen:

Die Sicherheitsbewertungen umfassen die Meldung unerwünschter Ereignisse, Vitalfunktionen, körperliche und neurologische Untersuchungen, ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm und klinische Labortests.

Datenanalysemethode:

Zwei co-primäre Endpunkte werden in dieser Studie wie folgt analysiert:

Co-primär Nr. 1 (zusammengesetzter Endpunkt): Anteil der in jedem Behandlungsarm für den zusammengesetzten Endpunkt beobachteten Responder, die die folgenden drei Komponenten erfüllen:

1. eine Abnahme der mittleren Schmerzintensität um ≥ 30 % oder eine Abnahme der Opioidanwendung um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert
2. eine Verbesserung der QOL um ≥ 30 % in mindestens einem Deskriptor der körperlichen Funktionsfähigkeit
3. eine Verbesserung der QOL um ≥ 30 % in mindestens einem Deskriptor der emotionalen Funktionsfähigkeit

Co-primär Nr. 2 (Schmerzintensitätsendpunkt): Anteil der Responder, die in jedem Behandlungsarm für eine Verringerung der Schmerzintensität beobachtet wurden, die Folgendes erfüllt:

1. eine Abnahme der mittleren Schmerzintensität um ≥ 30 % oder eine Abnahme des Opioidkonsums um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert

Trends für Unterschiede zwischen Behandlungen werden einzeln tabelliert für:

• Einfluss von Schmerzen auf die körperliche Funktion
• Einfluss von Schmerz auf die emotionale Funktion

Der Vergleich des Anteils der Responder in jeder Behandlungsgruppe erfolgt nach dem Mantel-Haenszel-Verfahren.

Sicherheit, bewertet durch die Analyse von unerwünschten Ereignissen, anormalen Laborergebnissen und Anomalien, die durch ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm festgestellt wurden.