Screening auf Magenkrebs bei Hochrisikopopulationen (Stomach)

Hochrisikopopulation

Verwandte ersten Grades von Patienten mit Magenkrebs haben ein 1,5- bis 3-fach erhöhtes Risiko, selbst an Magenkrebs zu erkranken (Brenner H et al, Cancer 2000;88:274-9). Bei Angehörigen von Magenkrebspatienten, die auch Träger eines CagA-positiven H. pylori-Stamms sind, beträgt das Risiko das 8-fache. Schleimhautatrophie, Hypochlorhydrie, hohe Lymphfollikeldichte, Pangastritis und Interleukin-1-β-Polymorphismus kommen bei Familienmitgliedern von Magenkrebspatienten häufig vor und sind mit einem erhöhten Krankheitsrisiko verbunden (El-Omar EM et al, Gastroenterology 2000;118:22- 30, Sepulveda A et al, Am J Gastroenterol 2002;97:1365-70).

Helicobacter Pylori – Karzinogen Nummer I

Helicobacter pylori ist das wichtigste bekannte Karzinogen. Der positive Zusammenhang zwischen einer H. pylori-Infektion und der Entwicklung von Magenkrebs ist gut etabliert und wurde in prospektiven, kontrollierten Studien in Japan nachgewiesen (Uemura N et al, N Engl J Med 2001;345:784-9, Fukase K et al, JAMA 2008;372:392-7).

Genetische Veränderungen

Spezifische Veränderungen (Mutation in Onkogenen, LOH von Tumorsuppressorgenen, Deletion oder Insertion), die sich bei Magenkrebs vom intestinalen oder diffusen Typ unterscheiden, wurden beschrieben. Die meisten dieser prämalignen Veränderungen traten vor dem Hintergrund einer lang anhaltenden chronischen Entzündung auf, die der Kaskade von Atrophie, intestinaler Metaplasie und Dysplasie folgte. Genetische Syndrome sind selten und familiäre Häufungen von Magenkrebs werden normalerweise auf eine häufige H. pylori-Infektion zurückgeführt. Es wurde ein familiäres Magenkrebssyndrom aufgrund einer Keimbahnmutation in E-Cadherin beschrieben, und Magenkrebs kann Teil des Lynch-Syndroms (HNPCC) sein. Mutationen und Polymorphismus von IL-1b und TNFa wurden bei Verwandten ersten Grades von Magenkrebspatienten beschrieben und gelten als prädiktive Faktoren für Krebs.

Screening auf Magenkrebs

Das Screening auf Magenkrebs erfreut sich in Japan zunehmender Beliebtheit, wo die Krankheit weit verbreitet ist. Dieser Ansatz ist in der westlichen Welt, wo die Inzidenz von Magenkrebs niedrig ist, nicht kosteneffektiv, aber immer noch kosteneffektiv bei Hochrisikopopulationen: Helicobacter pylori-infizierte Menschen, Verwandte ersten Grades von Magenkrebspatienten, Patienten mit autoimmuner atrophischer Gastropathie und perniziösem Magenkrebs Anämie, Familien mit HNPCC und Patienten, die sich einer partiellen Gastrektomie unterzogen haben. Da die Behandlung von Magenkrebs nicht sehr effektiv ist und die 5-Jahres-Überlebensrate gering ist, wird empfohlen, diese Population durch regelmäßige Gastroskopie und Biopsien zu untersuchen. Der Nachweis einer hochgradigen Dysplasie oder eines frühen Magenkrebses ermöglicht eine frühzeitige Intervention und Heilung. Darüber hinaus kann H. pylori in Magenbiopsien diagnostiziert werden (direkte Auswertung in H&E-, Giemsa- oder Genta-Färbung, Kultur, PCR oder Urease-Schnelltest), das Mucin-Sekretionsmuster kann durch Immunhistochemie mit PAbs, MAbs oder Lektinen beurteilt werden, JCV-TAg möglicherweise nachgewiesen durch IMH oder PCR).

Mucine im gesunden Magen und Magenkrebs

Normaler Magenschleim exprimiert die Mucine MUC1, MUC5AC und MUC6 (Carrato C et al, Gastroenterology 1994;107:160-72). Die Entwicklung eines Magenkarzinoms ist mit Veränderungen der Mucin-Expression verbunden, nämlich einer Abnahme von MUC5AC und MUC6 und einer aberranten De-novo-Expression anderer MUCs (Ho SB et al, Cancer Res 1995;55:2681-90). Eine Infektion mit Helicobacter pylori führt zu vielfältigen Veränderungen im Magenschleim. Es kommt zu einer reversiblen Veränderung der Schleimglykosylierung, die die Schutzfunktion der Magenschleimstoffe beeinträchtigt (Ota H et al, Virchows Arch 1998;433:419-26).

Screening auf den Hochrisiko-Phänotyp

Zusätzlich zur Magenspiegelung und Histologie, die die Goldstandards für die Früherkennung und Prävention von Magenkrebs darstellen, wurden mehrere andere Ansätze vorgeschlagen, von denen einige nicht-invasiv sind. Die saure Hyposekretion kann direkt oder indirekt gemessen werden, die Mucinausschüttung kann in der Magensekretion gemessen werden, die mit einer Magensonde gesammelt wird, und die Mucinspezies können durch Dot-Blot für Magenmucine identifiziert werden (MUC5AC, MUC6 und MUC1), der H. pylori-Status kann definiert werden Mit 13C-UBT, Serologie oder Stuhlantigentest können Pepsinogen I, Pepsinogen II, Gastrin und B12 im Serum gemessen werden. Die Kombination der oben genannten Verfahren kann zu einer genauen Charakterisierung der Hochrisikoperson beitragen und eignet sich für invasive Verfahren wie eine Magenspiegelung mit Biopsien.

Ziele

1. Charakterisierung der Person mit hohem Risiko für die Entwicklung von Magenkrebs
2. Erstellung eines Screening-Plans zur Früherkennung und Prävention von Magenkrebs bei Verwandten ersten Grades von Magenkrebspatienten.
3. Zur Validierung neuer Verfahren zur Bewertung von Risikofaktoren für die Entwicklung von Magenkrebs: Magensäureausstoß, Magenschleimausstoß, Serumspiegel von Pepsinogen I, Pepsinogen II, Gastrin B12, H. pylori-Status (Serologie, Histologie, Ureasetest, 13C-UBT) .
4. Zur Beurteilung genetischer Veränderungen in der Magenschleimhaut der untersuchten Personen im Vergleich zu Magenkrebspatienten und Kontrollpersonen

Fächer

Wir werden 50 Magenkrebspatienten kontaktieren, die im Rabin Medical Center behandelt werden, und sie um ihre Zustimmung bitten, Verwandte ersten Grades für die Teilnahme an der Studie zu kontaktieren. Für jeden Magenkrebspatienten werden 4 Angehörige gebeten, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und sich den Studienverfahren zu unterziehen. Für jeden Teilnehmer wird eine hinsichtlich Alter, Geschlecht und Hintergrunderkrankungen passende Kontrollgruppe von aufeinanderfolgenden GERD-Patienten, die sich einer Gastroskopie unterziehen, gebeten, an der Studie teilzunehmen. Daher werden wir 200 Verwandte ersten Grades von Magenkrebspatienten und 200 Kontrollpersonen untersuchen.

Einschlusskriterien

1. Erster Verwandter, Mann oder Frau, von Magenkrebspatienten.
2. Unterzeichnete Einverständniserklärung.
3. Alter 18–60.

Ausschlusskriterien

1. Schwere Hintergrunderkrankung.
2. Zustand nach einer Magenoperation.
3. COPD, CHF, CRF und alle Krankheiten mit Atemstörungen.
4. Eine Abweichung der Nasenscheidewand, ein fehlender venöser Zugang am Handrücken oder andere technische Probleme verhindern die Ansammlung von Magensäure oder die Beurteilung des Basenüberschusses.

Studiendesign

Dies ist eine prospektive, kontrollierte, 4-tägige Studie. Alle befolgten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Standards des Ausschusses für Menschenversuche des Rabin Medical Center und im Einklang mit der Deklaration von Helsinki. Im Screening-Gespräch wird der Teilnehmer bzw. die Kontrollperson über die Ziele und Art der Studie informiert und umfassend über alle Abläufe, erwarteten Ergebnisse und Risiken aufgeklärt. Nachdem sie der Teilnahme zugestimmt haben, unterzeichnen sie die Einverständniserklärung. Eine Anamnese, eine Familienanamnese und ein Fragebogen zur Symptomatik werden ausgefüllt und der Teilnehmer wird für eine Magenspiegelung eingeplant. Nach der Durchführung einer nächtlichen Magenspiegelung werden nach Bedarf Biopsien für die verschiedenen Protokolle entnommen (siehe unten). Anschließend werden Magensäureausstoß, Muzinausstoß und alkalische Gezeitenstudien durchgeführt. Es wird Blut für das „Gastro-Panel“ von BioHit, routinemäßige Bluttests, B12-, CEA-, CA19-9- und CAG-A-Serologie entnommen. An einem anderen Tag werden 13CUBT und IFOBT durchgeführt.