TMS-Messungen der Plastizität und des Erregungs-/Hemmungsverhältnisses als Biomarker: R-Baclofen-Effekte bei normalen Freiwilligen

Unser übergeordnetes Ziel ist die Anwendung der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) zur Entwicklung von Maßen der menschlichen synaptischen Plastizität und des Verhältnisses von Erregung zu Hemmung (E:I-Verhältnis) des Gehirns, die wir als neuartige Biomarker und Ergebnismaße vorschlagen, die klinische Studien zu Behandlungen beschleunigen werden Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Ein potenzielles Therapeutikum, R-Baclofen, wird im Rahmen dieses Protokolls untersucht.

TMS ist ein sicheres, kostengünstiges und nicht-invasives Mittel, um das menschliche Gehirn fokal zu stimulieren. Derzeit wird TMS in großem Umfang als Mittel zur Messung der regionalen Erregbarkeit des Gehirns verwendet, die von der lokalen synaptischen Stärke abhängt. TMS kann verwendet werden, um die synaptische Stärke vorübergehend zu verändern sowie um akut die Werte der kortikalen Erregbarkeit und der Hemmung in kurzen und langen Intervallen zu messen. Da eine veränderte synaptische Plastizität und ein unausgeglichenes Verhältnis von Hemmung zu Erregung als grundlegende Anomalien bei ASD angeführt werden, nehmen wir an, dass sowohl die Schwere von ASD-bedingten Lerndefiziten als auch ihre Verbesserung nach der Therapie mit TMS-Maßnahmen der synaptischen Plastizität und des E:I-Verhältnisses korrelieren. Wir schlagen vor, TMS-Messungen der synaptischen Plastizität und des E:I-Verhältnisses in eine „Proof of Principal“-Studie mit R-Baclofen einzubetten und zu untersuchen:

Ziel 1: Ob R-Baclofen (ein potenzielles therapeutisches Mittel für ASD) TMS-Messungen der synaptischen Plastizität und des E:I-Verhältnisses als Funktion der Plasmakonzentration bei erwachsenen Freiwilligen vorhersagbar verändert. Wir werden die folgenden Hypothesen testen:

1. R-Baclofen erzeugt eine signifikante Änderung der TMS-Messungen von LTD und E:I-Verhältnis; Und
2. R-Baclofen-Plasmaspiegel und TMS-Messungen von LTD und E:I-Verhältnis zeigen eine vorhersagbare Expositions-Reaktions-Beziehung.

Untersuchungsziel 1: Ob das Vorhandensein von genetischen Polymorphismen der BDNF- und GABA-B-Rezeptorgene eine moderierende Wirkung auf TMS-Maßnahmen und auf R-Baclofen-Wirkungen hat. Wir werden die folgenden Hypothesen testen:

1. Das Vorhandensein des BDNF-Val66met-Allels wird mit einer verminderten Langzeitdepression (LTD) der kortikalen Erregbarkeit in Verbindung gebracht
2. Polymorphismen von GABA-B-Rezeptorgenen werden mit einem veränderten Ausmaß der Reaktion auf R-Baclofen, gemessen durch TMS, in Verbindung gebracht