Medidas TMS de plasticidad y relación excitatoria/inhibitoria como biomarcadores: efectos del R-baclofeno en voluntarios normales

Nuestro objetivo general es aplicar la Estimulación Magnética Transcraneal (TMS, por sus siglas en inglés) para desarrollar medidas de la plasticidad sináptica humana y de la relación excitatoria:inhibitoria del cerebro (relación E:I), que proponemos como nuevos biomarcadores y medidas de resultado que acelerarán los ensayos clínicos de tratamientos para Trastorno del Espectro Autista (TEA). Bajo este protocolo se investigará un posible agente terapéutico, el R-baclofeno.

TMS es un medio seguro, económico y no invasivo para estimular focalmente el cerebro humano. En la actualidad, la TMS se usa ampliamente como un medio para medir la excitabilidad cerebral regional, que depende de la fuerza sináptica local. TMS se puede utilizar para alterar temporalmente la fuerza sináptica, así como para medir de forma aguda los niveles de excitabilidad cortical y la inhibición de intervalos cortos y largos. Dado que la plasticidad sináptica alterada y una relación inhibitoria:excitatoria desequilibrada se citan como anomalías fundamentales en el TEA, planteamos la hipótesis de que tanto la gravedad de los déficits de aprendizaje relacionados con el TEA como su mejora después de la terapia se correlacionarán con las medidas TMS de plasticidad sináptica y relación E:I. Proponemos incorporar medidas TMS de plasticidad sináptica y relación E:I en un ensayo de 'Prueba de principal' de R-baclofeno y examinar:

Objetivo 1: si el R-baclofeno (un agente terapéutico potencial para el TEA) altera de manera predecible las medidas TMS de plasticidad sináptica y la relación E:I en función de la concentración plasmática en voluntarios adultos. Probaremos las siguientes hipótesis:

1. R-baclofeno produce un cambio significativo en las medidas de TMS de LTD y la relación E:I; y
2. Los niveles plasmáticos de R-baclofeno y las medidas TMS de LTD y la relación E:I muestran una relación exposición-respuesta predecible.

Objetivo exploratorio 1: si la presencia de polimorfismos genéticos de los genes del receptor BDNF y GABA-B tiene un efecto moderador en las medidas de TMS y en los efectos del R-baclofeno. Probaremos las siguientes hipótesis:

1. La presencia del alelo BDNF val66met se asociará con una disminución de la depresión a largo plazo (LTD) de la excitabilidad cortical
2. Los polimorfismos de los genes del receptor GABA-B se asociarán con una magnitud alterada de la respuesta al R-baclofeno medida por TMS