Medidas TMS de Plasticidade e Razão Excitatória/Inibitória como Biomarcadores: Efeitos do R-baclofeno em Voluntários Normais

Nosso objetivo geral é aplicar a Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) para desenvolver medidas da plasticidade sináptica humana e da razão excitatória:inibitória do cérebro (razão E:I), que propomos como novos biomarcadores e medidas de resultados que irão acelerar os ensaios clínicos de tratamentos para Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). Um potencial agente terapêutico, o R-baclofen, será investigado neste protocolo.

TMS é um meio seguro, barato e não invasivo para estimular focalmente o cérebro humano. Atualmente, o TMS está em uso extensivo como um meio de medir a excitabilidade regional do cérebro, que depende da força sináptica local. TMS pode ser usado para alterar temporariamente a força sináptica, bem como para medir agudamente os níveis de excitabilidade cortical e inibição de intervalo curto e longo. Uma vez que a plasticidade sináptica alterada e uma proporção inibitória:excitatória desequilibrada são citadas como anormalidades fundamentais no TEA, hipotetizamos que tanto a gravidade dos déficits de aprendizado relacionados ao TEA quanto sua melhora após a terapia se correlacionarão com as medidas de TMS de plasticidade sináptica e relação E:I. Propomos incorporar medidas de TMS de plasticidade sináptica e relação E:I em um teste de 'Prova de Principal' de R-baclofen e examinar:

Objetivo 1: Se o R-baclofeno (um potencial agente terapêutico para TEA) altera previsivelmente as medidas de TMS de plasticidade sináptica e relação E:I em função da concentração plasmática em voluntários adultos. Vamos testar as seguintes hipóteses:

1. R-baclofen produz uma mudança significativa nas medidas de TMS de LTD e relação E:I; e
2. Os níveis plasmáticos de R-baclofeno e as medidas de TMS de LTD e razão E:I mostram uma relação previsível de exposição-resposta.

Objetivo exploratório 1: Se a presença de polimorfismos genéticos dos genes dos receptores BDNF e GABA-B tem um efeito moderador nas medidas de TMS e nos efeitos do R-baclofeno. Vamos testar as seguintes hipóteses:

1. A presença do alelo BDNF val66met será associada à diminuição da depressão de longo prazo (LTD) da excitabilidade cortical
2. Polimorfismos de genes do receptor GABA-B serão associados a magnitude alterada da resposta ao R-baclofen medida por TMS