Misure TMS di plasticità e rapporto eccitatorio/inibitorio come biomarcatori: effetti dell'R-baclofene nei volontari normali

Il nostro obiettivo generale è applicare la stimolazione magnetica transcranica (TMS) per sviluppare misure della plasticità sinaptica umana e del rapporto eccitatorio:inibitorio del cervello (rapporto E:I), che proponiamo come nuovi biomarcatori e misure di esito che accelereranno gli studi clinici sui trattamenti per Disturbo dello spettro autistico (ASD). Nell'ambito di questo protocollo verrà studiato un potenziale agente terapeutico, R-baclofen.

La TMS è un mezzo sicuro, economico e non invasivo per stimolare in modo focale il cervello umano. Attualmente, la TMS è ampiamente utilizzata come mezzo per misurare l'eccitabilità cerebrale regionale, che dipende dalla forza sinaptica locale. La TMS può essere utilizzata per alterare temporaneamente la forza sinaptica e per misurare acutamente i livelli di eccitabilità corticale e l'inibizione a breve e lungo intervallo. Poiché la plasticità sinaptica alterata e un rapporto inibitorio: eccitatorio squilibrato sono citati come anomalie fondamentali nell'ASD, ipotizziamo che sia la gravità dei deficit di apprendimento correlati all'ASD sia il loro miglioramento dopo la terapia saranno correlati alle misure TMS della plasticità sinaptica e del rapporto E: I. Proponiamo di incorporare le misure TMS della plasticità sinaptica e del rapporto E:I in uno studio "Proof of Principal" di R-baclofen e di esaminare:

Obiettivo 1: Se l'R-baclofene (un potenziale agente terapeutico per l'ASD) altera prevedibilmente le misure TMS della plasticità sinaptica e del rapporto E:I in funzione della concentrazione plasmatica nei volontari adulti. Verificheremo le seguenti ipotesi:

1. L'R-baclofene produce un cambiamento significativo nelle misure TMS del rapporto LTD e E:I; E
2. I livelli plasmatici di R-baclofene e le misure TMS del rapporto LTD ed E:I mostrano una relazione esposizione-risposta prevedibile.

Obiettivo esplorativo 1: se la presenza di polimorfismi genetici dei geni del recettore BDNF e GABA-B abbia un effetto moderatore sulle misure di TMS e sugli effetti dell'R-baclofene. Verificheremo le seguenti ipotesi:

1. La presenza dell'allele BDNF val66met sarà associata a una diminuzione della depressione a lungo termine (LTD) dell'eccitabilità corticale
2. I polimorfismi dei geni del recettore GABA-B saranno associati all'entità alterata della risposta all'R-baclofene misurata mediante TMS